[发明专利]一类聚胺衍生化的开环葫芦脲及应用

说明书

本发明公开了一类聚胺衍生化的开环葫芦脲，其结构通式如下：，其中n为0、1、2或3；采用聚胺衍生化的开环葫芦脲对模板药物进行包合，水溶性试验证明聚胺衍生化的开环葫芦脲能够有效提高模板药物的水溶性；另外聚胺衍生化的开环葫芦脲的胺基还能够与含有羧基的药物发生酰胺缩合，使药物与衍生化的开环葫芦脲进行键接；该聚合物在药用超分子载体领域具有较高的应用潜能。

技术领域

本发明属于药用超分子药物载体的制备领域，具体涉及一种聚胺衍生化的开环葫芦脲。

背景技术

超分子化学是一门多学交叉形成的新型学科，主要涵盖化学、材料学、药学及生物学等热点研究领域；其中超分子药物载体的构筑隶属于超分子化学领域，超分子药物载体一般具有疏水性空腔，能把尺寸合适的药物封装在空腔内部，能够增加药物的水溶性、稳定性。现在比较热门的超分子药物载体主要包括环糊精、杯芳烃、柱芳烃、冠醚、葫芦脲等；

葫芦脲是近些年来发展比较迅速的超分子药物载体，由甘脲和多聚甲醛在强酸的条件制备而成的，根据甘脲单元的个数分为CB[5]、CB[6]、CB[7]、CB[8]、CB[10]，其中CB[7]由于具有较强的水溶性，常常被用于超分子药物载体，增加药物的水溶性，运输药物分子。

开环葫芦脲与闭环葫芦脲相比，在结构上由原来的环状结构变成了开环结构，容易被其他基团修饰，也可以被功能化制备成不同用途的的超分子药物载体，比如靶向载体、基因载体等等。在物理性质上面，能使药物包合在空腔内并且Ks值适中，当到达作用部位时，又能使药物从空腔脱离，起到很好的作用。

类比于开环葫芦脲，专利CN104016994提出了一种闭环葫芦脲衍生化的制备方法。对环糊精的多聚胺基修饰之前也有一些文献进行报道（具体制备方法参见Bao-Jian Shen,Lin-Hui Tong, Dao-Sen Jin. Synthetic Communications, 1991, 21(5):635-641.）。对开环葫芦脲的衍生化也有类似的文献报道（1.Zhang B, Zavalij P Y, Isaacs L.Organic Biomolecular Chemistry, 2014, 12(15):2413-22. 2.Zhang M, Sigwalt D,Isaacs L. Chemical Communications, 2015, 51(78):14620-3.），但对于开环葫芦脲的多聚胺基修饰却未见报道。

苦参碱、氧化苦参碱都具有较好的抗肿瘤活性，但是它们都具有较差的水溶性，这在某种程度上限制了它们直接成药；采用聚胺衍生化的开环葫芦脲对这些药物进行包合未见报道。

发明内容

本发明目的是提供一种水溶性极佳、稳定性极佳、没有毒副作用的聚胺衍生化的开环葫芦脲；该聚胺衍生化的开环葫芦脲是以溴代开环葫芦脲和水溶性较好的聚胺类物质为原料，将聚胺与开环葫芦脲进行键接，制备得到了药用超分子载体。

本发明聚胺衍生化开环葫芦脲的结构通式如下：

，其中n为0、1、2或3。

所述聚胺衍生化的开环葫芦脲四个臂的n值保持一致，即该类聚胺衍生化的开环葫芦脲为完全对称型结构。

本发明聚胺衍生化开环葫芦脲聚合物是一种水溶性极好的药物载体，它利用开环葫芦脲疏水性空腔腔可与一些空间匹配的药物形成包合物，从而对这种被包合的药物进行改性，提高药物的稳定性以及水溶性。现在市面上有许多活性化合物具有不错的疗效，但是由于本身水溶性或稳定性欠佳的原因，很难单独成药，例如抗癌药物阿霉素、青蒿琥酯、双氢青篙素、苦参碱以及氧化苦参碱。

本发明另一目的是将聚胺衍生化的开环葫芦脲应用在作为药物载体中，例如作为生物碱药物的载体，能够增加难溶性生物碱药物的水溶性，提高其生物利用度。