[发明专利]用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法

权利要求书

1.一种用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：它包括以下工艺步骤：

(1)中间体A的合成：将1H-吡唑-4-甲酸溶于有机溶剂A，利用氯化试剂活化成酰氯后，在强碱条件下与氰基乙酸乙酯反应得到中间体A，所述氯化试剂为草酰氯、乙酰氯、三氯氧磷以及二氯亚砜中的一种；

所述中间体A的结构式为：

(2)中间体B的合成：步骤(1)所得的中间体A在弱碱条件下与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷反应得到中间体B，所述中间体B的结构式为：

(3)中间体D的合成：步骤(2)所得的中间体B与甲脒盐发生关环反应得到中间体C，所述中间体C在碱性条件下再关环得到中间体D，所述甲脒盐为甲脒盐酸盐或甲脒醋酸盐；所述中间体C的结构式为：

所述中间体D的结构式为：

(4)关键中间体2的合成：步骤(3)所得的中间体D与官能团保护试剂反应，得到关键中间体2；所述官能团保护试剂为POMCl或SEMCl；所述关键中间体2的结构为：

其中，R＝保护基POM或SEM；

所述POMCl为特戊酸氯甲酯；所述SEMCl为氯甲基三甲基硅乙基醚；

其中，步骤(1)的具体操作方法为：

a.在反应瓶中，加入1H-吡唑-4-甲酸以及有机溶剂A，控制体系温度为0-15℃，缓慢滴加氯化试剂的有机溶剂A溶液，在滴加氯化试剂的有机溶剂A溶液过程中，控制体系温度为0-15℃，待氯化试剂的有机溶剂A溶液滴加完毕之后，将体系温度升至室温，搅拌2-3h，然后旋蒸得到1H-吡唑-4-甲酸酰氯；

b.在另一反应瓶中，加入氰基乙酸乙酯以及有机溶剂A，然后控制体系温度为0-15℃，在此条件下慢慢滴加强碱试剂A，待强碱试剂A滴加完毕之后，升至室温搅拌1-2h，然后再将温度调整为-15-15℃，在此条件下慢慢滴加1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液，滴加1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液过程中，控制体系温度为-15-15℃，1H-吡唑-4-甲酸酰氯溶液滴完后，将体系温度慢慢升至室温，搅拌2-2.5h；

最后，向反应液中加入石油醚，有机层用5％的KOH溶液萃取；水层用10％的HCl调节pH＝2-3，然后用乙酸乙酯萃取；合并有机层，旋蒸干燥得到中间体A；

所述1H-吡唑-4-甲酸、氯化试剂、氰基乙酸乙酯以及强碱试剂A的摩尔比为1:1.1-5:1.1-5:1.1-5。

2.根据权利要求1所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：所述强碱试剂A为氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾以及叔丁醇镁中的一种。

3.根据权利要求1所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作方法为：

在反应瓶中，加入有机溶剂B以及弱碱试剂，搅拌，并降温至-15-15℃，慢慢滴加中间体A的有机溶剂B溶液，滴加过程控制温度维持在-15-15℃，待中间体A的有机溶剂B溶液滴完之后，升至室温，在此温度条件下搅拌1-1.5h，接着滴加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，滴完之后，升温至50-100℃，在此温度下反应2-18h；

然后减压浓缩至有机溶剂B不馏出，加入H₂O以及甲基叔丁基醚萃取分液，水相再用甲基叔丁基醚萃取分液，合并有机相，有机相再进行水洗分液，收集有机层，有机层经干燥、减压浓缩得到中间体B；

其中，所述中间体A、弱碱试剂以及2-溴-1,1-二乙氧基乙烷的摩尔比为1:1.1-3:1.1-3。

4.根据权利要求3所述的用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法，其特征在于：所述弱碱试剂为K₂CO₃、Na₂CO₃、TEA以及DIPEA中的一种。