[发明专利]整合素受体靶向的抗癌偶联物

说明书

本发明公开了一种多臂的、由水溶性聚合物修饰的靶向药物偶联物的庚烷磺酸盐，该药物偶联物具有如下结构式：该偶联物典型的庚烷磺酸盐包括一至八分子的庚烷磺酸盐。优选每个支链分别结合两分子庚烷磺酸盐的偶联物，该优选的偶联物为八分子庚烷磺酸盐。本发明为一个多臂聚合物修饰的靶向抗癌偶联物，其中，水溶性的聚合物修饰可增强该偶联物的水溶性，提高载药量；靶向分子增加靶向性，使其在目标组织的浓度更高。

技术领域

本发明涉及整合素受体靶向的抗癌偶联物，更具体地说，本发明涉及多臂聚合物修饰的整合素受体靶向的抗癌偶联物，其为整合素受体的配体通过多臂聚合物与抗癌药物连接成偶联物。

背景技术

多年来，已经提出了用于改进生物活性剂的稳定性和递送的多种方法。与药用试剂的配制以及投递相关联的挑战可以包括：该药用试剂的差的水溶性、毒性、低的生物利用率、不稳定性、以及迅速的体内降解。尽管已经设计了许多办法来改进药用试剂的递送，但是没有一种单独的方法是没有其缺点的。

WO2005028539、WO2010019233、WO2011063156、WO2011063158公开了一种处于临床三期的药物nktr 102，该药物主要用于转移性乳腺癌，由Nektar Therapeutics研发。该药物是一种水溶性的多支链聚合物药物前体，以提高药物的负载，结构如下：

该化合物是使用多臂PEG与伊立替康连接，以提高水溶性，增加载药量，在抗癌作用不变的情况下，降低副作用。但该药物仍具有缺点，比如，靶向性较差，不能作用于特定的癌细胞，在杀死癌细胞的同时，也会影响正常细胞的性能，而使不良反应发生率仍然比较高。

整合素(Integrins)是一类细胞黏附受体分子，在有核细胞表面均广泛表达，其中整合素αγβ₃在神经胶质瘤、黑色素瘤、卵巢癌等多种肿瘤细胞及肿瘤相关的内皮细胞表面高度表达，与肿瘤的血管发生、肿瘤转移及肿瘤的抗放射治疗密切相关，因此整合素αγβ₃常被用作肿瘤靶向的特异性靶点。已有研究表明，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)的三肽序列能够特异性地识别含αγ亚基的整合素家族，具有高度亲和力。

传统的治疗肿瘤的药物普遍存在对肿瘤组织选择性差，毒副作用大等缺点，如何设计出良好的药物传递系统成为近年来的研究热点。随着“肿瘤生长依赖肿瘤血管学说”的提出，肿瘤新生血管靶向受体药物成为一种新型的、颇有潜力的提高肿瘤疗效的途径。整合素αγβ₃是理想的肿瘤靶向治疗靶点,其配体RGD肽可以携带效应分子特异地与其结合，从而抑制肿瘤生长和新生血管的形成。

利用RGD肽与整合素的αγβ₃特异结合，可以将治疗效应分子靶向性地导入肿瘤部位,有效地减少了肿瘤治疗中对正常组织细胞的损害。

发明内容

本发明将中国专利申请201710263114.9所涉及的化合物a引入本发明。化合物a的结构如式(Ⅰ)所示：

本发明偶联物为化合物a的庚烷磺酸盐，典型的庚烷磺酸盐包括一至八分子的庚烷磺酸盐。优选每个支链分别结合两分子庚烷磺酸盐的偶联物，该优选的偶联物为八分子庚烷磺酸盐，如式(Ⅱ)所示，在本发明称之为化合物H：

为进一步说明本发明的发明构思，上述偶联物可表述为式(Ⅱ)：

其中，R为有机中心，即偶联物结构中的代表原子的连接处。从有机中心的中心碳原子出发，发出四条支链，每一条支链都是相同的。每一条支链由聚合物POLY、多价接头L、靶向分子T、活性剂D构成。

聚合物POLY为聚乙二醇，在本发明中，其具体为：n为113，代表原子的连接处，标“”号的氧原子为与有机中心“R”连接的原子。