[发明专利]一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法

权利要求书

1.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述的制备方法如下：

在惰性环境下，冰浴，向锂粒(0.139g，0.02mol)中加入40mL四氢呋喃，搅拌，加入碘化钠(0.015g，0.1mmol)，缓慢滴加化合物II(2.79g，0.01mol)的四氢呋喃溶液10mL，缓慢升至室温，继续反应3个小时；反应完成后，得到化合物III所示的四氢呋喃溶液；该溶液继续储存于惰性环境中，用于下一步反应；

在惰性环境下，向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g，0.01mol)中加入10mL四氢呋喃，冰浴，搅拌下，缓慢加入化合物III所示的四氢呋喃溶液；缓慢升至室温，继续反应2个小时，反应结束后，旋蒸去溶剂，乙醚萃取，水洗，合并有机相，干燥，旋蒸去溶剂，得到化合物IV；

盐酸羟胺(0.83g，0.012mol)的乙醇(8ml)溶液中，加入氢氧化钠(0.480，0.012mol)的乙醇(8ml)溶液，加入上步反应中所得的化合物IV乙醇溶液8ml，室温反应8个小时，待原料反应完，旋蒸去溶剂，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到化合物V中间体粗品，使用乙腈-乙醇(V/V＝5:1)混合溶剂，进行结晶，得到式V中间体纯品2.67g；前三步反应收率93％；

将化合物V(2.67g，9.3mmol)溶于10ml二氯甲烷，加入醋酸酐(9.5g，0.093mol)，回流反应2小时，反应结束后，加入碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到式I-A中间体粗品；

将上步所制备的I-A，溶于10ml丙酮中，加入对甲基苯磺酸(0.016g，0.093mmol)，2,2-二甲氧基丙烷(1.30g，12.45mmol)，室温下反应5个小时，反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到2.38g淡黄色油状物I，气相纯度99.6％；以化合物II计算，反应总收率88.3％。

2.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：所述的制备方法如下：

在惰性环境下，冰浴，向锂粒(0.139g，0.02mol)中加入40mL乙醚，低温搅拌，加入碘化钠(0.015g，0.1mmol)，缓慢滴加化合物II(2.79g，0.01mol)的乙醚溶液10mL，缓慢升至室温，继续反应3个小时；反应完成后，得到式化合物III所示的乙醚溶液；该溶液继续储存于惰性环境中，用于下一步反应；

在惰性环境下，向N,N-二甲基甲酰胺(0.73g，0.01mol)中加入10mL乙醚，冰浴，搅拌下，缓慢加入化合物III所示的乙醚溶液；缓慢升至室温，继续反应2个小时，反应结束后，旋蒸去溶剂，乙醚萃取，水洗，合并有机相，干燥，旋蒸去溶剂，得到化合物IV中间体粗品盐酸羟胺(0.83g，0.012mol)的甲醇(8ml)溶液中，加入碳酸钠(1.27g，0.012mol)的甲醇(8ml)溶液，加入上步反应中所得的化合物IV甲醇溶液8ml，室温反应8个小时，待原料反应完，旋蒸去溶剂，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到化合物IV中间体粗品，使用乙腈-甲醇(V/V＝5:1)混合溶剂，进行结晶，得到式化合物V中间体纯品2.61g；前三步反应收率91％；

将化合物V(2.61g，9.1mmol)溶于10ml乙腈，加入二氯亚砜(10.8g，0.091mol)，回流反应2小时，反应结束后，加入碳酸钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到式I-A中间体粗品；

将上步所制备的I-A，溶于10ml丙酮中，加入对甲磺酸(0.009g，0.091mmol)，2,2-二甲氧基丙烷(1.27g，12.18mmol)，室温下反应5个小时，反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，得到2.27g淡黄色油状物I，气相纯度99.4％；以化合物II计算，反应总收率84.3％。