[发明专利]c-MET激动型抗体及其用途

说明书

本发明涉及c‑MET激动型抗体及其用途，属于医药技术领域。本发明提供了c‑MET激动剂在制备用于治疗或预防血管内皮细胞损伤性疾病的药物中的用途，尤其是用于脑梗塞或心肌梗塞的药物的用途。本发明还涉及具体的c‑MET激动剂。本发明的c‑MET激动剂可以有效地促进血管内皮细胞损伤的修复，用于治疗缺血性疾病以及血脑屏障损伤性疾病。本发明中的所述c‑MET激动剂优选地是c‑MET激动型抗体。本发明还涉及包含所述c‑MET激动剂的药物组合物。

技术领域

本发明涉及c-MET激动型抗体在制备用于治疗或预防血管内皮细胞损伤性疾病(包括例如缺血性疾病或血脑屏障损伤性疾病)的药物中的用途，尤其是在制备用于治疗或预防脑梗塞或心肌梗塞的药物中的用途。本发明还涉及具体的c-MET激动型抗体。

背景技术

缺血组织在恢复血液灌流后,会发生组织细胞功能代谢障碍和结构破坏进一步加重的病理过程,称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,IR)。临床上,凡是由于各种原因引起器官和组织的缺血和缺氧,在治疗恢复程中都会涉及到IR的问题,如器官移植、脑卒中、外伤休克、心肌梗死、下肢缺血等。血管内皮细胞是贴附于微血管内壁的单层细胞，它不仅构成血管-组织间的屏障,而且通过分泌各种生物活性物质调节血管张力、凝血-纤溶平衡和炎症免疫反应,是调节组织细胞代谢的枢纽。脑血管内皮细胞更是血脑屏障的重要组成部分，其损伤将引起众多继发性的病理过程。近年来的研究发现,血管内皮细胞是IR发生的重要部位。保护微血管内皮细胞则是防治IR的关键。

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)及其受体c-MET已被证明是保护血管内皮细胞的有效靶点。HGF与受体c-MET结合可激活相关的信号通路，特异性地促进和维持内皮细胞增殖和功能，促进新生血管新生，进而促进血管生成形成侧枝循环。因此HGF/c-MET作为靶点被广泛用于保护和修复血管的研究中。中国专利申请公开说明书CN101925362A公开了包含两种或更多种HGF同工型的组合物用于促进血管中内皮细胞生长的药物中的用途，包括增加受试者中缺血心脏组织的灌注或者心肌膜中血管密度，增强内皮修复，以及为血管损伤或病变血管部位提供治疗的方法。

目前，HGF在体内及临床应用的方法学上仍然具有巨大的障碍。由于HGF的血清半衰期极短，小于5分钟，因此极大地限制了重组HGF的应用。为此，人们通常采用将HGF基因通过病毒载体直接导入体内的策略，使其在缺血部位内源持续表达来研究其潜在的临床应用价值。例如，中国专利申请公开说明书CN1502368A公开了一种携带HGF基因的重组腺病毒在脑缺血中的应用，通过细胞内质粒同源重组将人肝细胞生长因子基因整合到腺病毒载体上，获得重组腺病毒，并制备一定量的病毒颗粒，建立脑缺血动物模型和合适的基因转移方法，观察腺病毒在脑内的表达，证明人肝细胞生长因子能减轻脑缺血引起的神经细胞死亡。然而，这种方法仍不能令人满意，包括在安全性和治疗效果方面。由于从载体进入细胞到蛋白质需要一定的时间，即使采用载体注射方法也不能保证立即获得HGF表达，而保证迅速起效对于缺血性疾病或血管内皮细胞缺血性损伤(特别是脑梗塞或心肌梗塞病)是特别重要的。因此，现有技术中仍迫切需要有效地促进血管内皮细胞损伤修复的方法。

发明内容

本发明人意外地发现，c-MET激动剂可以有效地促进血管内皮细胞损伤的修复，用于治疗缺血性疾病以及血脑屏障损伤性疾病。c-MET属于酪氨酸激酶受体(receptortyrosine kinase,RTKs)，由两个单体组成，每个单体是由二硫键链接成的双链蛋白。c-MET的激活起始于两个单体的二聚化，酪氨酸激酶区随之发生自身磷酸化，并发生信号传导。利用抗体的二价结构，可以同时结合两个c-MET单体，使它们在空间上相互接近，发生二聚化，进而导致酪氨酸激酶发生自身磷酸化，从而达到激活c-MET的目的。

本发明人发现c-MET是保护血管内皮细胞的有效靶点，并验证了c-MET抗体具有激活HGF/c-MET通路的作用。本发明的目的在于利用c-MET抗体的有益特性，提供一种保护血管内皮细胞的方法及其在缺血性疾病和血脑屏障损伤性疾病中的应用及一种抗体药物。