[发明专利]荆芥内酯衍生物在治疗神经退行性疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明属于化合物的生物活性技术领域，具体而言，涉及荆芥内酯及其衍生物在治疗神经退行性疾病中的应用。

背景技术

神经退行性疾病(Neurodegenerative disease)是一大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动，处理感觉信息，并作出决策。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。神经退行性疾按表型分为两组：一类是影响运动，如小脑性共济失调；另一类是影响记忆以及相关的痴呆症。主要疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、亨廷顿病(Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等。

帕金森病是最常见的运动神经系统退行性疾病，主要临床表现为：静止震颤、行动迟缓、站立不稳以及姿势反射障碍。帕金森病患者脑部的主要病变部位为黑质及纹状体，其中黑质致密部内多巴胺能神经元的死亡和数量减少是造成投射到纹状体内多巴胺减少的直接原因。目前，PD的致病机制还不太明确，但与糖尿病并发脑病引起的氧化损伤、海马神经元细胞凋亡等疾病具有明显的区别。PD作为仅次于阿尔茨海默症的第二大神经退行性疾病，帕金森病随年龄的增加其发病率和患病率均急剧增加，在60岁以上老年人中患病率达1％，85岁以上人群达5％-6％，目前我国的帕金森病患者数量超过200万。PD的病因与老化、环境及遗传因素有关，而PD发病机制目前仍不明确。但研究表明，氧化应激损伤、免疫炎症、内质网应激、凋亡等病理机制相互作用，可能引起了PD的发生和发展。目前我国已逐渐进入老龄化社会，随着老龄人口的增加，PD患者的数量也将迅速增加。PD不仅在行动上给患者造成不便，有的患者可有精神和智能障碍，使成千上万的家庭在精神上也备受折磨，因此，从多途径治疗PD已成为当今的研究热点。

目前，临床针对帕金森病的治疗主要有化学药物治疗和外科手术治疗，以及仍处于实验阶段的细胞治疗和基因治疗。化学药物治疗将复方左旋多巴制剂作为治疗PD的“金标准”，但这是以进一步伤害多巴胺能神经元的功能状态为代价，短期疗效，在控制症状方面优于中药，但长期应用，毒副作用大，不仅疗效随时间延长而逐渐减弱、终止，而且会加快患者现有多巴胺能神经元的死亡速度，从长期效果观察无异于饮鸩止渴。中药单体以其毒副作用小、疗效持久和整体调节好等优势，已成为近年来防治PD新药的研究导向。

荆芥内酯是由中药材荆芥中提取分离得到的一种单萜内酯，可以用来制备抗感冒药物、消炎药物、抗菌药物、镇痛剂等。通过检索国内外文献，目前尚没有荆芥内酯或其衍生物治疗神经退行性疾病方面的文献报道。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供荆芥内酯及其衍生物在治疗神经退行性疾病中的应用。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量的体外细胞试验研究及不懈探索后发现，荆芥内酯对神经元细胞具有明显的保护作用，从而证实了该化合物具有治疗神经退行性疾病的生物活性。然而，荆芥内酯在保护神经元细胞方面的生物活性并不理想，因此发明人多年来根据构效关系对该化合物进行结构修饰，最终获得了一种效果极其显著的化荆芥内酯衍生物。

因此，本发明提供的技术方案概况为：荆芥内酯或其衍生物在制备治疗神经退行性疾病的药物中应用。其中，荆芥内酯的分子式为C₁₀H₁₄O₃，其结构式如下所示：

进一步优选地，如上所述荆芥内酯或其衍生物在制备治疗神经退行性疾病的药物中应用，其中的荆芥内酯衍生物为荆芥内酯氟苯甲酸酯，其结构式如下所示：

在本发明的另外一些试验中发现，荆芥内酯及其衍生物特别适合预防或治疗帕金森病，因此进一步优选如上所述荆芥内酯或其衍生物在制备治疗神经退行性疾病的药物中应用，其中神经退行性疾病为帕金森病。

再进一步优选地，如上所述荆芥内酯或其衍生物在制备治疗神经退行性疾病的药物中应用，其中的荆芥内酯为其消旋体、立体异构体、溶剂化物或进入机体后代谢为荆芥内酯的前体化合物；其中的荆芥内酯氟苯甲酸酯为其消旋体、立体异构体、溶剂化物或进入机体后代谢为荆芥内酯氟苯甲酸酯的前体化合物。