[发明专利]恩替卡韦长链酯及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种恩替卡韦衍生物及其组合物，本发明还涉及一种恩替卡韦衍生物的制备方法。本发明提供的恩替卡韦衍生物具有治疗乙肝的药用用途，并且体内血药浓度波动小，有效血药浓度维持时间长，生物利用度高，可以达到长效平稳释放的效果。

技术领域

本发明涉及一类恩替卡韦衍生物及其制备方法和用途，具体涉及一类恩替卡韦长链酯及其制备方法和用途。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是一种口服抗病毒药物，最初由百时美施贵宝公司研制开发，2006年2月恩替卡韦片剂在中国获准上市，其化学名为[1S-(1α,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，具有如下的结构式：

在乙肝病毒的治疗过程中，需要对乙肝病毒进行有效的抑制，一旦病毒得到有效抑制，则可用低剂量进行维持治疗，从而达到阻断或者持久抑制乙肝病毒在体内的复制，该治疗是一个长期、持续的治疗过程，一旦停止抗乙肝治疗，则可能导致严重急性肝炎加重。现在常用的恩替卡韦片剂存在被吸收快，血液药物浓度峰谷现象严重，半衰期短，不能长时间维持稳定药物治疗水平的问题。因此，开发一种制备工艺简单，成本低，且长期稳定释放的恩替卡韦制剂具有重要的临床意义。

CN105534905A中公开了一种恩替卡韦多囊脂质体，体外释放结果表明在第4天时，药物基本释放完全，虽然该多囊脂质体可以实现缓释的目的，但存在制剂的制备工艺复杂，产品成本高、缓释释放时间短等问题。

本发明提供的恩替卡韦衍生物，解决了上述存在的问题，达到了有效血药浓度维持时间长、生物利用度高和长效稳定释放的效果。

发明内容

本发明提供了一种恩替卡韦长链酯及其制备方法和用途。

本发明提供的恩替卡韦长链酯，结构式如式Ⅰ所示：

其中RCO-选自18个碳及18个碳以上的直链或支链烷基羰基；优选C18～C28直链或支链烷基羰基；优选C18～C26直链或支链烷基羰基；更优选C18～C24直链或支链烷基羰基；进一步优选C18～C22直链或支链烷基羰基；最优选硬脂酰基或花生酰基。

本发明的部分方案中，式Ⅰ-1的结构式如下所示：

本发明的部分方案中，式Ⅰ-2的结构式如下所示：

本发明提供了式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：恩替卡韦在缩合剂、缩合活化剂和溶剂的存在下与RCOOH反应，制得式Ⅰ的化合物；

其中RCOOH选自18碳及18个碳以上的直链或支链脂肪酸；优选C18～C28直链或支链脂肪酸；优选C18～C26直链或支链脂肪酸；更优选C18～C24直链或支链脂肪酸；进一步优选C18～C22直链或支链脂肪酸；最优选硬脂酸或花生酸。

本发明的部分实施方案中，缩合剂选自二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环已基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)；缩合活化剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)。

进一步的，缩合剂为DIC，缩合活化剂为DMAP。

本发明还提供了式Ⅰ化合物的另一制备方法，其特征在于：恩替卡韦在催化剂和溶剂的存在下与RCOCl反应，制得式Ⅰ的化合物；