[发明专利]一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑3‑氨基丁醇的制备方法，包括以下步骤：(1)(R)‑1‑甲基苄胺与丁酮醇发生氨化还原反应，得到(R,R)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇和(R,S)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇的混合物；(2)采用酸性手性拆分试剂对该混合物进行拆分，得到(R,R)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇；(3)(R,R)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇进行脱苄基还原反应，得到所述的(R)‑3‑氨基丁醇。该制备方法将丁酮醇先与手性试剂(R)‑1‑甲基苄胺反应，可以得到一对差向异构体，然后通过加入手性试剂进行进一步拆分，在进行后续还原，得到的产品(R)‑3‑氨基丁醇具有较高的纯度和ee值。

技术领域

本发明涉及手性药物制备，尤其涉及一种手性药物中间体(R)-3-氨基丁醇的制备方法。

背景技术

(R)-3-氨基丁醇是很多手性药物的关键中间体。如文献(J.Org.Chem.,1977,42:1650)中报道了它是抗肿瘤药物4-甲基环磷酰胺的关键中间体；文献(Tetrahedron Lett.,1988,29:231)中报道了它可衍生为β-内酰胺，所以它是合成青霉烯类抗生素的重要中间体；文献(Drug of the future 2012,37:697)中报道了它还是构建抗艾滋病药物Dolutegravir(2013年美国上市，商品名Tivicay)的手性六元环的关键中间体。

该化合物的制备方法按起始原料的不同可以分为以下几种：

1、以巴豆酸酯为起始原料

1.1、文献(J.Org.Chem,1977,42(9),1650-1652)中报道了以巴豆酸乙酯为起始原料的合成方法：

该方法虽然比较简单，步骤较少，但是第一步的立体选择性不高，使拆分后收率只有33％。所用还原剂LiAlH₄对安全生产构成重大隐患。不适合工业化大生产。

1.2、专利US2003073723对上述路线进行了改进，将手性苯乙胺换成位阻更大的衍生物，巴豆酸乙酯换成位阻更大的巴豆酸叔丁酯。具体如下：

该方法反应条件苛刻(-78℃)，最后一步氢化铝锂还原的产物较难提纯，不利于大生产。

1.3、文献(Advanced Synthesis and Catalysis,2010,352(1),92-96)对上述反应进行了改进，将巴豆酸乙酯换成了更易还原的巴豆酸甲酯。同时研究出了新型的酯基氢化还原催化剂来代替氢化铝锂。但该催化剂价格昂贵，成本价高。反应路线如下：

1.4、文献(J.Org.Chem,1996,61(7),2293-2304)报道了采用手性醇类化合物与巴豆酸反应生成手性的巴豆酸酯，手性的巴豆酸酯再与二苯甲胺诱导反应生成多手性中心的中间体，然后用氢化铝锂还原酯基得到相应的手性醇，最后用Pd(OH)₂/C催化氢化还原除去二苯甲基得到(R)-3-氨基-1-丁醇。反应路线如下：

2、以乙酰乙酸酯为起始原料

2.1、文献(Tetrahedron:Asymmetry,1999,10(11),2213-2224)报道了以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过烘焙酵母微生物还原得到手性的羟基酸酯，再经过氢化铝锂还原得到手性二醇，之后用叔丁基二甲基氯硅烷保护非手性的羟基，手性的羟基与邻苯二甲酰胺发生Mitsunobu反应，再经肼解和脱保护得到(R)-3-氨基-1-丁醇。反应路线如下：

该合成方法路线较长，使用比较昂贵的Mitsunobu试剂和价格既贵又具危险性的氢化铝锂等众多不利因素使其难以实现工业化。