[发明专利]一种雾化吸入用尼达尼布冻干脂质体制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种治疗肺纤维化的雾化吸入用尼达尼布冻干脂质体制剂及其制备方法，该冻干脂质体制剂单剂量中含有：10‑80mg尼达尼布或其盐(以游离尼达尼布的量计算)、25‑250mg脂质、100‑1000mg磷脂、20‑150mg等渗剂。本发明制备的该制剂稳定性好，粒径小，适用于雾化给药，同时该冻干脂质体制剂具有高效、低毒、安全度高的特点，极大地降低了患者用药的肝肾毒性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种雾化吸入用尼达尼布冻干脂质体制剂及其制备方法。

背景技术

肺纤维化是一类临床上现通常称为间质性肺病共有的一种最终的严重病理特征。间质性肺病可包括原发于肺的、伴随系统性风湿病发生的、药物或放射等治疗引起的、伴随环境或职业发生的、伴随肺血管发生的、肺泡淤积性疾病和遗传性疾病等七大类。不同病因引起肺纤维化的具体机理尚不清楚，其具有共同的特性是最初由各种原因所致的炎症损伤正常的肺泡结构，即产生肺泡炎；代之以胶原疤痕组织累积修复该损伤，即产生纤维化而使肺组织逐渐丧失正常呼吸功能，产生呼吸困难、缺氧等临床症状，最终至呼吸衰竭，即肺纤维化是肺脏受到伤害后，人体过度修复产生的结果。肺纤维化多发病于40-50岁的女性，其主要的症状为呼吸困难、咳嗽、气短。呼吸困难是肺纤维化最常见症状。轻度肺纤维化时，呼吸困难只在剧烈活动时出现，因此常常被忽视或误诊为其他疾病。当肺纤维化进展时，在静息时也发生呼吸困难，而且整个病程呈进行性加重的过程，平均生存期为5-6年，另有少数急性型病例进展急剧，多在6个月内死亡。

尼达尼布是由德国勃林格殷格翰公司针对特发性肺纤维化(IPF)开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。该药针对已被证实在肺纤维化病理机制中具有潜在影响的生长因子受体发挥作用，其中最为重要的就是血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)。通过阻断这些参与纤维化进程的信号转导通路，尼达尼布被认为有望能够通过减少肺功能下降速度、从而减缓IPF疾病进展。已有的两项全球性III期临床试验(INPULSIS^TM-1研究和INPULSIS^TM-2研究)针对尼达尼布治疗IPF的疗效和安全性进行了评估，上述研究所获得的结果已于2014年5月份在全球性学术大会美国胸科学会(ATS)年会上公布、并在NEJM杂志上发表。尼达尼布是获得临床证据一致证实的、可通过显著减少肺功能年下降率(减少幅度达50％)从而延缓IPF疾病进展的首个IPF靶向治疗药物。

专利CN105902507A公开了一种治疗肺纤维化的尼达尼布乙磺酸盐的口服制剂，但该制剂所加辅料较多，经胃肠道吸收降解后，到达有效部位的有效药量较少，且会引发一系列的副作用，诸如恶心、皮症、腹痛、上呼吸道感染、腹泻、乏力、头疼、消化不良、头晕、呕吐、食欲下降、胃食管返流、鼻窦炎、失眠、体重下降和关节痛等，并会出现较为严重的肝肾损伤，长期口服用药将会导致不可逆的器官损伤。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种用于治疗肺纤维化的雾化吸入用尼达尼布冻干脂质体制剂，该制剂使用前用合适溶剂如注射用水溶解后，联合雾化器使用，由口鼻直接吸入，可在肺部聚集成较高浓度，从而进入呼吸和血液循环系统，进而可达到全身治疗的目的，避免了肝脏的首过效应及胃肠道的破坏与降解，并且大大减少了由肝肾对药物的代谢过程，极大降低了对患者的器官损伤。本发明将该药开发成冻干脂质体制剂解决了其水中溶解度低的问题，冻干后为脂质体也增加了药品的稳定性，并弥补了目前国内市场上的空白，提供了一种尼达尼布新型安全有效的给药制剂及给药方式。

本发明的第一目的在于提供一种雾化吸入用尼达尼布冻干脂质体制剂，采用以下技术方案：

一种用于治疗肺纤维化的雾化吸入用尼达尼布冻干脂质体制剂，主要包括以下成分：尼达尼布或其盐、脂质、磷脂和等渗剂，优选单剂量制剂。本品在临用前用适量溶剂(如5mL注射用水)进行复溶，摇匀后使用。所述溶剂优选纯化水，更优选注射用水。