[发明专利]一种双苯环类化合物、其制备方法和医药用途

说明书

本发明涉及一种双苯环类化合物、其制备方法和医药用途，属于药物化学领域。本发明还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合和用途。该类化合物具有抗纤维化的作用，可应用于制备与抗纤维化有关疾病的药物方面。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类双苯环类化合物。该类化合物具有抗纤维化的作用。本发明还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。

背景技术

目前人们在研究治疗纤维化疾病的策略时，星状细胞(stellate cell)得到了广泛的关注。星状细胞是一种特殊的间质细胞，在组织产生炎症或损伤时，星状细胞被激活，表达纤维化相关基因，导致细胞外基质(extracellular matrix,ECM)大量沉积。研究表明，星状细胞的过度激活是肝纤维化、胰腺纤维化等纤维化疾病的重要原因。

Ronald M.Evans于2013年首次提出维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)激动剂可逆转星状细胞的激活状态，抑制肝纤维化及胰腺纤维化的进程。VDR是一种核转录因子，属于核受体超家族的一员，广泛存在于人体各组织细胞中，其主要存在于骨骼、肾脏、结肠、前列腺、乳腺、免疫系统、皮肤等组织器官。VDR的天然内源性配体，1,25(OH)₂D₃，可通过与VDR结合，进而激活VDR发挥多种生物学效应。

1,25(OH)₂D₃具有甾体结构，具有很强的活性和广泛的生理功能。但是由于其能够与血液中的维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein,DBP)相结合，使化合物半衰期得到延长，长期给药会造成血钙升高，对神经肌肉系统、心血管系统、胃肠系统、泌尿系统和骨骼系统造成损害，被称为高钙血症(hypercalcemia)。此副作用也成为限制1,25(OH)₂D₃在临床上广泛应用的关键问题。

为了降低此类药物的副作用，许多非甾体类的VDR激动剂被研发出来，并发现其能够在保持VDR激动活性的同时，不具备明显的升血钙作用。鉴于纤维化疾病的复杂性，本领域仍需研发高效的VDR激动剂。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一系列双苯环类化合物。药效学实验表明，本发明的化合物对VDR受体有较强亲和力，对正常细胞毒性较低，且能在体内及体外有效抑制纤维化的形成，并且其升血钙的能力非常弱，可以用于治疗多种纤维化及相关性疾病。

本发明的另一目是提供一种上述双苯环类化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种上述双苯环类化合物在医药方面的用途。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

式I所示的双苯环类化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R¹或R²分别独立地代表氢、C₁～₅烷基、C₁～₅卤代烷基或R¹、R²一起形成取代或非取代的3至8元杂脂环基；

L代表-(CH₂)_n-、-O(CH₂)_n-或-NH(CH₂)_n-基团；

n代表0-8的整数；

R³代表氢、羟基、羧基、取代或非取代的C₁～₈烷基、

p代表0～3的整数；