[发明专利]一种发酵生产麦白霉素的方法

说明书

本发明公开了一种发酵生产麦白霉素的方法，该方法包括在麦白霉素发酵过程中，向发酵前期的发酵液中接入包含麦白霉素次级代谢产物的发酵液；所述的发酵前期为从发酵开始至发酵周期1/5的时间段；所述的包含麦白霉素次级代谢产物的发酵液指麦白霉素效价高于2500μ/ml时间段的发酵液。本发明方法通过向处于发酵前期的发酵液中接入包含麦白霉素次级代谢产物的发酵液，来诱导麦迪霉素A1和吉他霉素A6的生成，提高麦白霉素的效价。简而言之，就是用麦白霉素自身的次级代谢产物来诱导代谢的顺利进行。本方法操作简单易行，可以显著降低生产成本。

技术领域

本发明属于生物制药领域，涉及一种通过微生物发酵生产抗生素的生产工艺。具体地说，本发明涉及一种发酵生产麦白霉素的方法。

背景技术

麦白霉素(Meleumycin，MLM)是我国抗生素工作者相继从四川、广东土壤中分离出的链霉菌(S.mycarofaciens10204及S.mycarofaciens1748)，经发酵提炼所得。麦白霉素对金色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌和肺炎球菌中的红霉素敏感菌有较好的抗菌作用，对细小的链球菌和淋病奈瑟氏球菌等其它常见临床致病菌有一定的抗菌活性。

2005版药典对麦迪霉素的要求是含麦迪霉素A1不得低于35.0％。随着药典的改版，对麦白霉素的要求进一步提高。2010年版药典二部规定麦白霉素中麦迪霉素A1应不低于48％，吉他霉素A6应不低于12％，麦迪霉素A1、A2、A4、吉他霉素A6、A8之和应不低于70％。然而在科研和实际生产中，有的麦白霉素产生菌发酵所产生的麦迪霉素A1和吉他霉素A6所占比例偏低，使最终成品质量刚好在合格线边沿，不合格的风险较大。同时，因为麦白霉素生产水平一直较低，生产成本高，被其它大环类脂内替代的可能非常大。

发明内容

本发明要解决的技术问题就是提供一种麦白霉素的发酵生产工艺，通过该工艺能使麦白霉素的效价提高20％以上，关键组分麦迪霉素A1比例和吉他霉素A6比例提升，降低生产成本。

本发明技术方案如下：

一种发酵生产麦白霉素的方法，包括：在麦白霉素发酵过程中，向发酵前期的发酵液中接入包含麦白霉素次级代谢产物的发酵液。

进一步地，所述发酵前期为从发酵初始至发酵周期1/5(五分之一)的时间段，优选为发酵初始。

进一步地，所述包含麦白霉素次级代谢产物的发酵液的发酵液状态为发酵液中麦白霉素效价大于等于2500μ/ml时间段；优选发酵液中麦白霉素效价大于等于2700μ/ml时间段；进一步优选发酵液中麦白霉素效价为2780-2850μ/ml时间段。

进一步地，一次性或分多次接入包含麦白霉素次级代谢产物的发酵液；优选一次性接入。

进一步地，所述包含麦白霉素次级代谢产物的发酵液的添加量为1-5％，优选2-3％。

进一步地，所述包含麦白霉素次级代谢产物的发酵液为发酵后期产生。

根据本发明，所述的发酵生产麦白霉素的发酵培养基的成分和含量与现在常规的发酵生产麦白霉素的发酵培养基相同；换言之，本发明是在现有培养基和现有接种种子条件的基础上，仅加入了一些发酵后期包含麦白霉素次级代谢产物的发酵液。

进一步地，本发明方法发酵过程中，罐压为0.02-0.03Mpa，发酵温度为26±2℃，发酵周期为56±10h。

在发明一个具体实施方式中，在发酵初始时接入(发酵后期产生的)所述包含麦白霉素次级代谢产物的发酵液，添加量为3％，该发酵液中麦白霉素效价为2850μ/ml，麦迪霉素A1所占比例为39.1％，吉他霉素A6所占比例为18.2％。