[发明专利]洛伐他汀在制备治疗HIV‑1药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗病毒药物领域，更具体地，涉及一种抗HIV-1病毒药物通过特异性拮抗Nef蛋白，恢复细胞表面的MHC分子，从而增强免疫系统识别并清除病毒感染细胞方面的应用。

背景技术

人类免疫缺陷病毒1型(Human ImmunodeficiencyVirus 1,HIV-1)感染后，联合抗逆转录病毒疗法(combined antiretroviral therapy,cART)可以有效地抑制病毒复制。然而，由于病毒整合在被感染细胞中并形成一个稳定的潜伏感染储存库，被感染者一旦停止cART治疗，病毒血症即在短时间内再爆发，这构成了治愈HIV-1感染的主要障碍。尽管目前市场上有多种抗HIV-1的药物，但是随之产生的耐药性、巨额的医药费用、药物的毒副作用等问题也不容小觑。

当前的研究热点是通过特异性的潜伏感染逆转药物(latency-reversing agents,LRAs)激活潜伏感染的病毒，进而药物治疗或诱导机体免疫系统杀灭被感染细胞。这种干预策略被称为“shock and kill”。然而，HIV-1可以迅速的发生突变，并且通过编码的Nef等蛋白下调被感染细胞膜表面的MHC分子，逃避免疫识别。因此在感染患者体内，即使成功激活了病毒潜伏感染，体内的CD8⁺T淋巴细胞仍缺乏对HIV-1有效的免疫应答，无法彻底清除病毒潜伏感染储藏库。

因此亟需研发针对Nef蛋白的特异性的药物，以恢复MHC分子的表达，从而使病毒感染细胞重新暴露于免疫监控之下，并在患者体内重建强有力的免疫监控机能，最大程度上清除病毒储藏库，最终达到功能性治愈艾滋病的目的。

洛伐他汀(化学名称：(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-{2-[(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢，化学式：)在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。本品还降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。在小鼠，给3-4倍人用剂量可以致癌，但在人类大规模长期临床试验中未见肿瘤发生增加。已有的研究未发现本品有致突变作用。未有实验数据显示其可以用于HIV的辅助治疗。

发明内容

本发明的目的在于提供洛伐他汀在制备HIV-1辅助治疗药物中的应用。

本发明的另一个目的在提供一种治疗HIV-1的组合物。

本发明所采取的技术方案是：

发明人通过研究发现，洛伐他汀可以有效拮抗HIV-1的Nef蛋白，通过特异性拮抗Nef蛋白，恢复细胞表面的MHC分子，从而增强免疫系统识别并清除病毒感染细胞，实现了HIV-1的治疗。

一种治疗HIV-1的组合物，其活性成分包括潜伏HIV-1激活剂，以及洛伐他汀或其药学上可接受的衍生物中的至少一种。

洛伐他汀药学上可接受的衍生物为在体内可以水解或酶解得到洛伐他汀的洛伐他汀衍生物。

作为上述治疗HIV-1的组合物的进一步改进，还包括HIV-1病毒复制抑制剂。

作为上述治疗HIV-1的组合物的进一步改进，潜伏HIV-1激活剂为单宁酸。。

本发明的有益效果是：

本发明采用小分子药物洛伐他汀通过特异性拮抗Nef蛋白，恢复细胞表面的MHC分子，从而增强免疫系统识别并清除病毒感染细胞，并且找出了其抗病毒治疗的最适浓度，该方法具有效果显著、安全性高、成本低廉等优点，为抗病毒治疗与清除病毒潜伏感染储藏库提供了良好的技术支持。

通过与潜伏HIV-1激活剂联合使用，可以有效将潜伏HIV激活，从而实现对HIV潜伏感染的治疗。

附图说明

图1.HEK293T细胞中，分别转染了Nef-GFP质粒和对照的GFP治疗，加入不同浓度的洛伐他汀，检测MHC阴性细胞的比例(A)以及药物对细胞表面MHC恢复率；

图2.CD4⁺T细胞中，感染HIV_NL4-3以降解MHC分子，然后加入不同浓度的洛伐他汀，检测细胞表面MHC恢复情况；

图3.洛伐他汀促进CD8⁺T细胞清除病毒感染的CD4⁺T细胞的模式图；