[发明专利]一种抗体偶联药物连接子中间体的工业化生产方法

说明书

本发明涉及一种制备抗体偶联药物连接子中间体的工业化生产方法，该方法包含以下步骤：(1)：室温下，将化合物II溶解于第一有机溶剂中，加入大孔强酸性阳离子交换树脂，搅拌至化合物II反应完全为止；(2)：将步骤(1)中得到的反应液过滤后，使用第二有机溶剂洗涤滤饼，合并滤液；(3)：搅拌下向步骤(2)所得的滤液中加入第三有机溶剂，之后缓慢加入第四有机溶剂逼晶，收集得到的晶体即得到化合物I；该方法操作简单，后处理简便，环境友好，得到符合药用级原料药要求的产品，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种制备抗体偶联药物Adcetris连接子中间体的工业化生产方法；本发明属于有机合成领域。

背景技术

抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate，ADC)，作为靶向抗癌药物的一种，能将单克隆抗体和高效细胞毒素完美地结合到一起，即充分利用了单克隆抗体的靶向性以及选择性强的优点；又很好的利用了细胞毒素对肿瘤细胞的高杀伤性的优点；同时由于细胞毒素与抗体偶联后，其所形成的药物对机体的毒性很小，也很好的解决了单一细胞毒素对机体毒性大的缺陷。

Adcetris是由Seattle Genetice公司和武田制药共同开发，用于治疗霍奇金淋巴瘤以及系统性间变性大细胞淋巴瘤。该药是目前唯一在市场上取得成功的ADC药物，上市第一年销售额达1.36亿美元。其包含三个部分，其中最重要的是一个能够将抗体cAC10和微管破坏剂单甲基(MMAE)连接的连接子(其结构如下式化合物D所示)，该连接子通过二硫键与抗体结合，并且通过此方式连接的药物在人体内较稳定。

CN106380508A中公布了制备抗体偶联药物连接子化合物D的合成方法，其中，制备中间体化合物C时，加入脱保护试剂前需将化合物B的反应液降温至-5～0℃，再升温进行反应，反应结束后，需要将反应液冷却-5～0℃后再调节体系pH，整个反应过程需要多次进行升降温操作，较为繁琐，对设备要求高，特别是在工业化放大生产中，导致反应周期延长，能耗大；另外，脱保护所采用的盐酸、三氟乙酸等脱保护试剂不仅用完后处理起来麻烦、对反应设备有腐蚀作用，而且废酸的排放对环境造成严重污染；除此之外，为了得到满足药用级原料药的化合物D，需要对C的纯度、单杂等进行控制，所以需要开发一条操作简便、后处理便捷、纯度高、单杂可控、环境友好，对设备要求低，可以达到制药行业标准的中间体化合物C工业化生产方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种ADC连接子中间体的工业化生产方法，以解决上述背景技术提到的问题。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案来实现：

一种合成抗体偶联药物连接子中间体的方法，包含以下步骤：

(1)：室温下，将化合物II溶解于第一有机溶剂中，加入大孔强酸性阳离子交换树脂，搅拌至化合物II反应完全为止；

(2)：将步骤(1)中得到的反应液过滤后，使用第二有机溶剂洗涤滤饼，合并滤液；

(3)：搅拌下向步骤(2)所得的滤液中加入第三有机溶剂，之后缓慢加入第四有机溶剂逼晶，收集得到的晶体即得到化合物I；

其中，R₁选自硅烷基或烷氧基烷基；

所述硅烷基选自三甲基硅基(TMS)或叔丁基二甲基硅基(TBS)；所述烷氧基烷基选自甲氧基甲基(MOM)，2-(三甲基硅基)乙氧基甲基(SEM)。

步骤(1)中，所述化合物II可以通过如下步骤得到：将化合物III和化合物IV溶解在第五有机溶剂中，升温至45～50℃下反应4～6小时即可。

所述化合物II包括以下结构：