[发明专利]雷帕霉素在制备治疗白细胞介素‑27低表达子宫内膜癌的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及雷帕霉素在制备治疗白细胞介素(IL)-27低表达子宫内膜癌的药物中的应用。

背景技术

子宫内膜癌是一组子宫内膜上皮源型的恶性肿瘤，是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，占女性生殖道恶性肿瘤的20％～30％，近年来在全世界范围内，子宫子宫内膜癌的发病率有所上升且有年轻化的趋势。在我国，子宫子宫内膜癌的发病率仅次于宫颈癌，居第二位。而在欧美等发达国家，其发病率高居女性生殖道恶性肿瘤的首位。目前子宫内膜癌的发病机制尚不明确，多认为发病与高雌激素刺激和无孕激素拮抗有关。根据病因、组织学及生物学特性的不同，子宫内膜癌可分为以下两个亚类：I型子宫内膜癌为雌激素依赖型，是临床最常见的类型，占子宫内膜癌的80％-90％。其组织类型多为子宫内膜腺癌 (75％-80％)，II型子宫内膜癌为非雌激素依赖型，占子宫内膜癌患者的10％-15％，其组织类型多为浆液性乳头状腺癌，少部分为透明细胞癌，细胞分化较差，恶性度高，预后差。子宫内膜癌首选手术治疗，在手术病例分期的基础上，辅助以放、化疗和激素治疗，但治疗效果不理想。

随着对信号通路、肿瘤分子靶向治疗及肿瘤分子机制研究的加深，分子靶向药物治疗成为研究热点。由EBI-3和p28组成的IL-27是IL-12家族的新成员，主要来源于树突状细胞的分泌。IL-27受体由WSX-1和gp130两个亚基组成，表达于多种免疫细胞和非免疫细胞表面。IL-27对这些细胞的发育、分化和功能都发挥着不可或缺的作用。IL-27与其受体结合后，通过激活下游的STAT1/STAT3途径诱导T细胞向Th1方向分化，同时抑制其向Th2、Th17和Foxp3+Treg方向分化。另外，IL-27还可以诱导一些非免疫细胞的表面表达MHC分子，使其具有抗原呈递的功能。更具有临床意义的是，IL-27在许多感染性疾病、自身免疫病和肿瘤中都发挥了重要作用，是相关疾病潜在的作用靶点。

雷帕霉素是从吸水性链霉菌发酵液中提取出来的一种大环内酯类抗生素分子式(₃₁H₇₉NO₁₅)。最初雷帕霉素被研究作为低毒性的抗真菌药物，1977年发现雷帕霉素具有免疫抑制作用，近年来又发现其具有抗肿瘤作用。已报道的雷帕霉素抗肿瘤的作用机制包括：(1)引起S6核糖体(P70s6k)的脱磷酸化，使得其在体内失活；(2)通过对mTOR的功能抑制而使4E-BPS不能磷酸化，阻断肿瘤蛋白质的翻译起始；(3)通过mTOR抑制STAT3 的磷酸化，使其不能起到激活基因转录的作用；(4)能抑制细胞周期依赖性激酶(cdk)和细胞周期蛋白(cyclin)复合物激酶的活性，导致之后的细胞进程被抑制；(5)抗血管生成作用；(6)诱导P53非依赖的肿瘤细胞的凋亡；(7)阻止肿瘤细胞能量的合成和利用。目前，雷帕霉素在肿瘤治疗中的免疫调节作用目前尚待研究。

中国专利200680051034.7公开了通过给药靶向于哺乳动物的雷帕霉素抑制剂治疗的方法，所述抑制剂或西罗莫司、驮瑞塞尔、依维莫司或雷帕霉素类似物等，可用于广泛的癌症，包括前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、脑癌、头颈癌、子宫内膜癌、白血病、淋巴瘤和肉瘤。中文期刊《广东医学》2009年1月公开论文《SB203580 与雷帕霉素联合对人子宫内膜癌Ishikawa细胞的体外抗肿瘤作用》，公开了在相同条件下 SB203580与雷帕霉素联合的抗肿瘤作用要明显优于SB203580单用。然而现有技术中，关于雷帕霉素在治疗IL-27低表达子宫内膜癌中的应用，目前还未见报道。

发明内容

本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供雷帕霉素新的制药用途。

本发明的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供一种抑制子宫内膜癌抑制剂。

本发明的第三个目的是针对现有技术中的不足，一种协同治疗子宫内膜癌的药物组合物

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：

雷帕霉素在制备治疗IL-27低表达子宫内膜癌的药物中的应用。

所述雷帕霉素提高子宫内膜癌细胞IL-27的水平，增强肿瘤浸润NK细胞的杀伤活性，限制子宫内膜癌进展。

本发明通过体外实验研究雷帕霉素对子宫内膜癌细胞IL-27表达水平，通过体内试验评估过雷帕霉素在治疗子宫内膜癌的价值。