[发明专利]一种NO供体化合物在制备抑制富含巯基分子的肿瘤细胞的侵袭和转移能力药物中的应用

说明书

本发明涉及一种NO供体化合物在制备抑制富含巯基分子的肿瘤细胞的侵袭和转移能力药物中的应用。所述的NO供体化合物包括巯亚硝基谷胱甘肽、一氧化氮、亚硝酸钠、硝酸甘油、巯亚硝基谷胱甘肽、巯亚硝基半胱氨酸、巯亚硝基卡托普利、巯亚硝基‑N‑乙酰青霉胺、单糖‑巯亚硝基‑N‑乙酰青霉胺和单糖‑巯亚硝基‑N‑乙酰青霉胺的偶合物中的一种或多种。NO供体化合物与肿瘤细胞中的巯基分子发生巯亚硝基反应，使巯基转化为巯亚硝基，从而抑制富含巯基分子的肿瘤细胞的侵袭和转移能力。本发明所提供的抑制富含巯基分子的肿瘤细胞的侵袭和转移能力的方法为肿瘤转移的治疗提供了新的方向，社会效益显著。

技术领域

本发明涉及一种NO供体化合物在制备抑制富含巯基分子的肿瘤细胞的侵袭和转移能力药物中的应用。

背景技术

肿瘤转移是恶性肿瘤的重要生物学特征，大多数癌症患者并非死于原发性癌而是死于转移性癌。肿瘤转移的发生涉及到肿瘤细胞及其所处的微环境中复杂的、微妙的变化，这些变化导致了肿瘤的转移、侵袭和在血液/淋巴循环系统中存活，以及在转移靶部位的生长过程。原发灶肿瘤中只有很少一部分细胞具有转移能力。在动物模型中，只有0.01%甚至更少的细胞可以进入循环系统进行转移肿瘤细胞。内源性的基因组不稳定性增加了其获得转移能力的可能性。基因组不稳定及异质性的肿瘤细胞具有染色体缺失、易位、重排等与癌症相关的特征。每个组织/器官都有自身的结构，肿瘤细胞侵入这种器官就必须应对环境的压力，包括：氧气和营养的缺乏，低pH，活性氧自由基和炎症反应调节因子等。经过微环境的影响，肿瘤细胞获得恶性的表型。

1992年Stamler等研究发现，蛋白质巯基被一氧化氮（NO）或其衍生物修饰可以发挥一氧化氮的生物活性，并且比一氧化氮更稳定。1994年，Stamler首次提出了蛋白质巯亚硝基化修饰的概念，即NO 作用于蛋白质半胱氨酸上巯基（ -SH），生成巯亚硝基（ -SNO）的反应。并强调 NO 与蛋白质发生巯亚硝基化修饰可以调控氧化还原信号传导。已有的研究表明，蛋白质的巯亚硝基化修饰可以影响蛋白质的功能、活性以及蛋白-蛋白相互作用等，如蛋白质巯亚硝基化修饰可以活化钙离子通道、调控酶的活性、诱导细胞凋亡，改变蛋白质在细胞内转运，影响蛋白质的相关信号通路，改变亚细胞定位等。

蛋白质的巯亚硝基化主要分为两种：第一种是 NO 作用于蛋白质的直接亚硝基化作用，其可能的反应为：2NO+1/2O₂→N₂O₃+RSH→RSNO+2NO₂^-+2H⁺。第二种是蛋白质与低分子量的巯基亚硝基化合物（R-SNO）发生亚硝基化作用，其可能的反应可以简单表示为: R₁-SNO+R₂-SH ←→ R₁-SH + R₂-SNO。细胞内的绝大多数的蛋白质巯亚硝基化修饰是通过第二种方式进行的。首先，NO与小分子物质上的半胱氨酸发生反应，生成小分子亚硝基硫醇。

当含有半胱氨酸（Cys）的体内三肽物质谷胱甘肽（Glutathione，GSH）与NO直接结合发生巯亚硝基化反应时，生成的物质为巯亚硝基谷胱甘肽（S-nitrosoglutathione，GSNO），该物质是体内主要的一氧化氮供体。GSNO作为一氧化氮供体，可以临时储存NO，然后将 NO转移到其它蛋白质中半胱氨酸的巯基（-SH）上，完成巯亚硝基化修饰。有研究表示，体内 GSNO 的浓度可以间接反映出体内蛋白质巯亚硝基化程度。蛋白质经巯亚硝基化修饰后的产物比一氧化氮本身更稳定，RS-NO键对光及强还原性的物质（如抗坏血酸盐等）非常敏感，尤其对金属离子（如铜离子、铁离子等）极其敏感。