[发明专利]一种盐酸头孢替安杂质3-甲基头孢替安盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物与新医药原料和中间体，具体涉及盐酸头孢替安质量研究中关键已知杂质3-甲基头孢替安盐酸盐的合成制备方法。

背景技术

由于药物的有关物质与药物的不良反应有相关性，因此对药物杂质的溯源尤其重要，可以与临床有效结合，确认不良反应的发生是否与特定杂质有关，同时有关物质研究是原料药及制剂研发过程中最关键的部分，涉及药物开发研究的全过程，是药物质量研究、质量控制、安全性控制的重点，目前国家对药物的杂质研究要求逐渐提高并与国际接轨。目前药物的杂质研究多采用面积归一化法或自身对照法，该方法不能满足杂质的归属分类及定性、定量控制，逐渐不被国家认可，而外标法进行质量研究解决上述问题，日益得到重视。

解决上述问题的首要关键就是得到杂质对照品，目前国内的研发现状是杂质对照品的合成并未得到重视，导致杂质对照品的获得成为药物研发过程中的瓶颈问题，不能得到有效解决，导致杂质制备成本极高。

在盐酸头孢替安研发过程中，发现3-甲基头孢替安盐酸盐为盐酸头孢替安合成过程中由7-ACA引入的主要杂质，对其进行研究就成为该品种研发成败的一个重点。

发明内容

本发明提供一种盐酸头孢替安杂质3-甲基头孢替安盐酸盐的制备方法，以解决现有技术存在的问题。

本发明合成路线反应方程式如下：

本发明包括如下合成步骤：

a. 氨基噻唑乙酰氯的制备：

在-10～10℃的有机溶剂中依次加入POCl₃和二甲基甲酰胺DMF，当控温-5～5℃时加入氨基噻唑乙酸盐酸盐后进行反应，反应12～24小时后加入有机溶剂和乙腈组成的混合溶剂后结晶，养晶5小时后过滤，再将过滤后的结晶用混合溶剂进行洗涤，然后将得到的氨基噻唑乙酰氯湿品结晶充氮后在-5～5℃下保存备用；

b. 3-甲基头孢替安盐酸盐的制备：

在-5～5℃的纯化水和乙腈组成的混合液中加入7-ADCA后，加入有机碱调节至pH到8.0～9.0，当7-DACA完全溶解后调温至-10～10℃，然后分次加入上述氨基噻唑乙酰氯，同时滴加有机碱维持溶液pH7.5～8.5；

当7-ADCA残留小于1.0%时加入有机溶剂，静置分相后收集水相，调节水相体系温度15～20℃时，依次加入丙酮和浓盐酸后养晶、过滤，滤出的结晶用丙酮洗涤后真空干燥至水分<2.0%时制得3-甲基头孢替安盐酸盐，所述有机溶剂采用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯；所述有机碱采用二乙胺、三乙胺、吡啶、2-甲基吡啶或N,N二乙基苯胺；所述有机溶剂与氨基噻唑乙酸盐酸盐重量比为3:1～8:1；所述POCl₃与氨基噻唑乙酸盐酸盐摩尔比为1.5:1～2.2:1；所述混合溶剂中有机溶剂和乙腈的体积比为2:1～4:1；所述有机溶剂与纯化水的体积比为0.5:1～2:1所述有机碱与7-ADCA摩尔比为2:1～3.5:1。

本发明所取得的技术进步：

1、本发明解决了盐酸头孢替安研发过程中的瓶颈问题，改变了杂质的产品形式，使其以盐酸盐形式结晶析出，从而提高了产品的稳定性，得到了高纯度95%、常规条件性质稳定的3-甲基头孢替安盐酸盐杂质对照品，填补了杂质对照品制备工艺的空白，对杂质对照品的合成提供了积极的引导意义。

2、由于采用易于购买的原料7-ADCA进行合成，有效缩短了合成步骤，收率达到115%，成本降低至600元/KG左右，极大降低了杂质的合成成本。

附图说明

图1为3-甲基头孢替安盐酸盐的MS质谱图。

图2为3-甲基头孢替安盐酸盐的¹HNMR核磁谱图。

图3为3-甲基头孢替安盐酸盐的¹³CNMR核磁共振碳谱图。

具体实施方式

实施例1：

a. 氨基噻唑乙酰氯的合成

在1000mL干燥洁净的四口瓶中加入氯仿80mL，降温到-10～10℃时加入41克POCl₃和13克DMF，搅拌30分钟后控温到0～5℃，再缓慢加入23克氨基噻唑乙酸盐酸盐后进行反应，反应24小时后加入预冷到5℃的混合溶剂（50mL氯仿+35mL乙腈），再养晶5小时后过滤，滤饼用预冷到0℃的混合溶剂（60mL氯仿+40mL乙腈）进行洗涤，得到约22g氨基噻唑乙酰氯湿品结晶，将湿品结晶分成8等份后分别装袋，充氮后在-5～0℃低温下保存备用；

b. 3-甲基头孢替安盐酸盐的合成