[发明专利]一种化合物的制备方法

说明书

发明涉及医药品中间体硼酸衍生物的制备方法。本发明提供一种硼酸化合物的新合成方案，用本发明的技术方案，反应干净，收率高，通过简单的结晶方案可以高收率高品质的得到目标产物。

技术领域

发明涉及医药品中间体硼酸衍生物的制备方法。

背景技术

Acalabrutinib（ACP-196，商品名Calquence）是由阿斯利康(AstraZeneca)制药公司研发的第二代Bruton酪氨酸激酶（BTK）共价抑制剂，具有强效、选择性高的特点。Acalabrutinib能够促进慢性淋巴性白血病（CLL）患者体内的持久的高应答率，通过阻断BTK，可以抑制CLL细胞的生长信号，直至促进癌细胞死亡，对其靶标具有很高的特异性。作为新一代治疗药物，Acalabrutinib是一种更具有选择性的不可逆BTK抑制剂，不会破坏其他对血小板和免疫功能重要的分子通道，可以更好的改善一代BTK抑制剂的安全性和有效性。

因其独特的疗效，Acalabrutinib先后被美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）授予治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤/套细胞淋巴瘤及淋巴浆细胞样淋巴瘤的孤儿药地位。2017年11月美国FDA宣布批准阿斯利康的Acalabrutinib，用于治疗罹患套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)且曾接受过至少一次治疗的成人患者。阿斯利康研发的Calquence为套细胞淋巴瘤的治疗带来了曙光。

Acalabrutinib合成方法由默沙东有限责任公司公布的路线可见专利CN103889987B。该路线中一个重要的中间体是硼酸化合物4。首先，化合物4与溴代化合物5在微波反应条件下，通过Pd催化的偶联反应制备得到化合物6，化合物6经过溴化氢醋酸溶液去Cbz基团保护得到化合物7，然后化合物7与2-丁炔酸经缩合反应得到Acalabrutinib。具体合成路线如下所示：

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检索文献，仅文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16,5217对硼酸4的合成进行了报道，其合成路线如下，但未标明路线收率。

上述合成方案需要使用价格较贵的原料4-羧基苯硼酸和缩合剂BOP，不利于放大生产和成本控制。

用卤代物制备有机金属试剂，然后再与硼酸酯反应，是制备硼酸的一种常用方式。但是检索文献，并未见以化合物3为起始原料制备硼酸化合物4的报道。分析原因，可能原因为受到底物酰胺键的影响：一是分子中酰胺键的存在使化合物3相应的格氏试剂不能用常规的与金属镁直接反应合成；二是即使是化合物3相应的金属有机试剂如锂试剂或格氏试剂在形成后也会优先夺取分子内部酰胺上的活泼H导致生成2-氨基吡啶苯甲酰胺，导致无法与硼酸酯发生分子间反应生成化合物4。因此常规性实验方案很难得到预期效果。