[发明专利]苯基喹啉类TRPV1拮抗剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及通式(I)化合物及其盐，这类化合物有较强的镇痛作用，部分化合物活性远高于辛可芬和BCTC，并且几乎无肝毒性、胃粘膜损伤及体温升高副作用，本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂。本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类TRPV1拮抗剂，本发明还公开了其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗疼痛中的应用。

技术背景

疼痛是临床上最常见的症状之一，由于其病理机制的复杂性，疼痛已成为未被满足的主要医学需求。目前用于临床的镇痛药物主要有两类：阿片类药物和非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。

阿片类镇痛剂通过与阿片受体结合，激活阿片受体，进而产生镇痛作用。该类药物通常起效迅速，并能显著减轻或消除疼痛。但该类药物最大的副作用在于：连续反复应用，会产生耐药性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。NSAIDs的作用机制主要是通过抑制花生四烯酸环氧合酶(COX)来抑制前列腺素(PG)的生物合成。非甾体抗炎药物的临床疗效较好，且不易产生耐受及成瘾性，由于其作用部位主要在外周，因此不能代替吗啡类镇痛药物使用。此外，该类药物的胃肠道反应、胃溃疡、胃出血以及变态反应等不良反应仍然令人生畏。

近年来，随着相关学科的发展及新技术的应用，对各种与疼痛传导相关的受体及其选择性配体的研究取得了一定进展。1997年，瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1，又称为香草酸受体或辣椒碱受体)的成功克隆为治疗疼痛找到了新的作用靶点。是瞬时受体电位的非选择性阳离子通道蛋白家族成员之一，主要表达在初级传入感觉神经元伤害性感受器上，在神经炎症应答的起始和疼痛的转导过程中起到十分关键的作用。目前，TRPV1已经成为重要的新型镇痛药物靶点，TRPV1拮抗剂能直接阻断受体，抑制疼痛信号从外周神经到中枢神经的传导，阻断与受体相关联的各种病理状态，起到镇痛效果。天然产物辣椒碱作为最早发现的TRPV1受体激动剂，具有极高的应用研究价值，但是应用辣椒碱会产生一些副作用，如局部使用辣椒碱会有灼热感、数天至几星期后会导致痛觉丧失以及对各种有害刺激失去反应。相对于TRPV1激动剂，TRPV1拮抗剂能够抑制伤害性感受和热痛觉增敏，尤其是减弱急性热伤害性感受和减少不同炎症模型中的热痛觉增敏，而且能避免TRPV1激动剂的副作用。因此近年来，对TRPV1拮抗剂的研究逐渐受到重视，有良好好的应用前景。

本发明涉及结构新颖的苯基喹啉类化合物，是由传统镇痛药物辛可芬及哌嗪甲酰胺类似物中部分结构拼接而来，并通过氢键受体头部、连接臂中部和芳香区尾部的官能团的修饰和有效基团的改造来克服传统药物成药性、水溶性及口服生物利用度等问题。此类苯基喹啉类化合物具有良好的TRPV1抑制活性，且部分化合物活性高于BCTC；与传统镇痛药物辛可芬、BCTC相比几乎无肝毒性、胃粘膜损伤及体温升高副作用。因此所述通式(I)化合物及其药用盐安全有效，具有较好的镇痛作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型TRPV1拮抗剂。其拮抗TRPV1受体的作用，该类化合物具有苯基喹啉结构，可用于制备新型镇痛药物。

本发明的目的还在于提供一种合成新型TRPV1拮抗剂的制备方法。

详细发明内容如下：

本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：

其中R₁和R₂相同或不同，分别选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、C₁-C₅的烷基或烷氧基；

其中R₃选自：H、卤素、取代或未取代C₁-C₅烷基，取代或未取代C₁-C₅烷氧基、硝基、叔丁基、三氟甲基；