[发明专利]一种金黄色葡萄球菌抑制剂的筛选方法

权利要求书

1.一种金黄色葡萄球菌抑制剂的筛选方法，其特征在于，所述筛选方法包括如下步骤：

(1)通过虚拟筛选获得候选化合物；

(2)将步骤(1)获得的候选化合物进行金黄色葡萄球菌的抑菌活性实验，得到目标化合物。

2.权利要求1所述金黄色葡萄球菌抑制剂的筛选方法，其特征在于，步骤(1)中，所述虚拟筛选优选为分子对接的虚拟筛选方法；

优选地，步骤(1)中，所述虚拟筛选使用的靶标为金黄色葡萄球菌苏氨酰tRNA合成酶，例如金黄色葡萄球菌苏氨酰tRNA合成酶三维结构为PDB中的蛋白(PDB ID：1NYR)或其它金黄色葡萄球菌苏氨酰tRNA合成酶的三维结构；

优选地，步骤(1)中，所述虚拟筛选中还使用阳性对照，例如使用勃利霉素或利福平作为虚拟筛选的阳性对照；

优选地，步骤(1)中，候选化合物为得分大于阳性对照的化合物，还优选为得分大于阳性对照且得分排名前200的化合物，还优选排名前150的化合物，例如排名前100的化合物。

3.权利要求1或2所述金黄色葡萄球菌抑制剂的筛选方法，其特征在于，步骤(2)中，所述抑菌实验选自琼脂稀释法、纸片扩散法或常量肉汤稀释法，优选为纸片扩散法；

优选地，当抑菌活性实验使用纸片扩散法时，目标化合物的抑菌圈不小于8mm，优选不小于9mm，还优选不小于10mm。

4.权利要求1-3任一项所述金黄色葡萄球菌抑制剂的筛选方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(S1.1)获得金黄色葡萄球菌苏氨酰tRNA合成酶的三维结构和备选化合物的分子结构；

(S1.2)将步骤S1.1获得的三维结构和备选化合物的结构进行分子对接前处理；

(S1.3)利用步骤S1.2处理的三维结构和备选化合物的结构通过虚拟筛选获得候选化合物；

(S2)使用步骤S1.3获得的候选化合物进行金黄色葡萄球菌的抑菌活性实验。

5.权利要求1-4任一项所述金黄色葡萄球菌抑制剂的筛选方法，其特征在于，步骤S1.1中，金黄色葡萄球菌苏氨酰tRNA合成酶的三维结构优选在PDB的网站上搜索获得，例如在PDB的网站上搜索获得金黄色葡萄球菌苏氨酰tRNA合成酶的三维结构为PDB中的蛋白(PDB ID：1NYR)或其它金黄色葡萄球菌苏氨酰tRNA合成酶的三维结构；

优选地，备选化合物的分子结构优选通过化合物数据库如ZINC数据库中的天然产物数据库获得，还可以通过其它的化合物数据库获得，例如NCBI的Pubmed Compound数据库、Specs数据库、drugbank数据库或百灵威公司提供的用于药物筛选的数据库等获得；

优选地，所述备选化合物可以为小范围化合物库，例如从ZINC数据库中下载的任意含有13000个化合物的小范围化合物库。

6.权利要求1-5任一项所述金黄色葡萄球菌抑制剂的筛选方法，其特征在于，步骤S1.2中，

所述对接前处理方法优选在分子对接之前使用discovery studio、或VMD(Visual Molecular Dynamics)、或AutoDockTools的任意版本对金黄色葡萄球菌苏氨酰tRNA合成酶三维结构(PDB ID：1NYR)进行去除水分子和/或去除底物(包括ATP、苏氨酸和2价锌离子)和/或添加极性氢原子等前处理；利用open babel、或discovery studio、或VMD(Visual Molecular Dynamics)、或AutoDockTools的任意版本对备选化合物进行添加极性氢原子等前处理；

优选地，将所述金黄色葡萄球菌苏氨酰tRNA合成酶三维结构及备选化合物生成格式为pdbqt三维结构文件。

7.权利要求1-6任一项所述金黄色葡萄球菌抑制剂的筛选方法，其特征在于，步骤S1.3中，所述分子对接使用的软件可以为AutoDock vina，还可使用其它的分子对接软件进行替代，例如FlexX、3D-Dock、Glide或GOLD其中的一种或多种；

优选地，当使用AutoDock vina进行对接时，其参数size_x、size_y和size_z分别设为30埃米，30埃米和30埃米，其他参数默认。