[发明专利]F-18标记修饰Dimer-San A探针的制备方法

说明书

本发明涉及一种F‑18标记修饰Dimer‑San A探针的制备方法，该方法包括以下步骤：⑴制备¹⁸F‑生理盐水溶液：将Na¹⁸F溶液富集于Sep‑Park light QMA柱；然后经去离子水、生理盐水洗脱并收集，得到¹⁸F‑生理盐水溶液；⑵乙酸、AlCl₃以及¹⁸F‑生理盐水溶液加热后得到反应液；⑶NOTA‑(PEG)₂₄‑Dimer‑Sansalvamide A多肽中加入乙腈，超声波震荡后充分溶解，再加入去离子水，得到溶解的多肽；溶解的多肽移至反应液中，经加热、冷却，得到标记物¹⁸F‑NOTA‑(PEG)₂₄‑Dimer‑San A；⑷标记物¹⁸F‑NOTA‑(PEG)₂₄‑Dimer‑San A除溶剂后经磷酸盐缓冲液溶解、滤膜过滤，即得备用的胰腺癌分子探针¹⁸F‑NOTA‑(PEG)₂₄‑Dimer‑San A。本发明以Hsp90为显像的靶点，具有肿瘤特异性，同时降低了肝脏本底，减少了对胰腺癌诊断的可能干扰。

技术领域

本发明涉及PET显像剂的制备方法，尤其涉及F-18标记修饰Dimer-San A探针的制备方法。

背景技术

胰腺癌是世界第五大恶性肿瘤，其中位生存期低于6个月，总的5年生存率低于6%，仅10%的患者适合手术治疗，其预后差与该病未能早期诊断密切相关。随着我国人口的老龄化，胰腺癌在我国的发病率有所增加，其将成为未来几年我国一个主要的健康问题。

常规结构影像（包括CT、MRI以及超声检查）不具有特异性；分子影像（MolecularImaging）是运用影像学手段显示组织水平、细胞、亚细胞水平的特定分子，反应活体状态下分子水平的变化，从而对疾病进行定性与定量的研究，使得疾病的“精准诊断”成为可能。PET/CT(正电子发射型计算机断层显像) 是分子影像的重要成像设备，它的出现，是医学影像学的又一次革命，受到医学界的公认和广泛关注，勘称“现代高科技之冠”，被誉为探测肿瘤的“雷达”，肿瘤诊断的“福尔摩斯”。PET/CT将PET与CT完美融合于一体，将PET的代谢特征与CT成熟的精确解剖信息相结合，二者优势互补，在疾病诊断中能达到1+12的效果。

¹⁸F-FDG PET/CT的临床应用，大大提高了胰腺癌诊断的准确性。但¹⁸F-FDG作为一种肿瘤非特异性显像剂，其自身的局限性也显而易见—在胰腺癌的鉴别诊断方面存在假阳性与假阴性。Meta分析研究显示：¹⁸F-FDG PET/CT鉴别诊断胰腺癌与胰腺炎的灵敏度、特异性分别为90%、84%。¹⁸F-FDG制备通过自动化化学合成模块（chemistry process controlunit，CPCU），采用软件控制自动合成。合成方法是以1,3,4,6-四-氧-乙酰基-2-氧-三氟甲烷磺酰基-β-D-吡喃甘露糖（简称三氟甘露糖）为原料，在相转移催化剂Kryptofix2.2.2(氨基聚醚2.2.2)促进下， ¹⁸F离子与三氟甘露糖2位上的羟基发生亲核取代反应，生成¹⁸F-FDG保护型的前体，经酸或碱水解脱去乙酰保护基得到¹⁸F-FDG。¹⁸F-FDG PET/CT作为肿瘤非特异性显像剂，在肿瘤早期良恶性鉴别诊断方面存在明显不足：假阳性与假阴性并存，从而导致肿瘤良恶性诊断的误诊与漏诊。

为了克服¹⁸F-FDG的不足，有学者标记了CA199抗体片段进行胰腺癌的分子影像诊断，但放射免疫显像不论是使用放射性核素标记单克隆抗体或者其片段，均存在分子量较大，血液清除缓慢（4~20h），在较短时间内难以得到较高的T/NT比值的问题；再者，CA199是胰腺癌非特异性抗原，在胰腺炎性病变中亦有明显表达。受体显像所用的标记配体分子量小、血液清除快、组织穿透力强、T/NT比值高、无免疫原性，具有灵敏度高、特异性强和准确性好等优点，是分子核医学最活跃的前沿研究领域之一。