[发明专利]美沙西汀的制备方法

权利要求书

1.一种美沙西汀的制备方法，其特征在于：包括取代反应阶段、甲基化反应阶段；

所述取代反应阶段包括以下步骤：

S1：原料投料:将对甲苯磺酰氯或对甲苯磺酸、无水甲醇和溶剂加入反应器中；

S2：控温滴加试剂:控温搅拌后，滴加碱盐溶液；

S3：反应监控:以TLC监测反应程度；

S4：淬灭提取：加入水淬灭反应，并加入萃取溶剂搅拌，分出上层液，水相再用萃取溶剂搅拌，分出上层液，合并有机相；

S5：洗涤：分别用饱和氯化钠水溶液、水搅拌洗涤；

S6：干燥；

S7：过滤浓缩：减压过滤，滤液浓缩至干得中间体。

所述甲基化反应阶段包括以下步骤：

S8:原料投料：将对乙酰胺基酚和溶剂加入反应器中；

S9：控温滴加试剂：控温加入碱固体，滴加由步骤S7所得中间体，滴毕后控温继续反应；

S10：反应监控：TLC监测反应至中间体反应完全消失；

S11：淬灭提取：加入水淬灭反应，加入萃取溶剂搅拌，分出上层液，水相再用萃取溶剂搅拌，分出上层液，合并有机相；

S12:洗涤：分别用饱和氯化钠水溶液、水洗涤；

S13:干燥；

S14：过滤浓缩：减压过滤，滤液浓缩至干得美沙西汀粗品固体。

2.根据权利要求1所述美沙西汀的制备方法，其特征在于：在取代反应阶段、甲基化反应阶段之后还包括精制阶段；所述精制阶段包括以下步骤：

A21：投料：将美沙西汀粗品加入精制釜中；

A22：加溶剂：

A23：重结晶: 开始搅拌并加热使其回流，然后降温放置；

A24：过滤干燥：减压过滤，并用减压干燥烘箱进行烘干，得到白色晶体形状固体美沙西汀；如要求更高纯度，再次回到步骤A22依次进行。

3.根据权利要求1所述美沙西汀的制备方法，其特征在于：

所述取代反应阶段包括以下步骤：

S1：原料投料: 将1 mmol对甲苯磺酰氯或对甲苯磺酸、1 mmol无水甲醇、60 mL溶剂加入反应器中；

S2：控温滴加试剂:控温～20℃～30℃搅拌5～200min后，滴加700～800mmol碱盐水溶液（浓度为21～28%），滴加过程中保持温度在～20℃～30℃范围内，60～300min滴毕；

S3：反应监控: 控温～15～20℃继续反应，并以TLC（PE:EA=5:1,254nm）监测反应程度，TLC显示反应原料对甲苯磺酰氯（Rf=0.7）反应程度，反应15～150min；

S4：淬灭提取：加入20～300mL水淬灭反应，并加入120～360mL萃取溶剂搅拌5～200min，分出上层液，水相再用120～360mL萃取溶剂搅拌，分出上层液，合并有机相；

S5：洗涤：分别用20～300mL饱和氯化钠水溶液、20～300mL水搅拌洗涤5～200min；

S6：干燥：用2～30g无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥45～75min，干燥完毕；

S7：过滤浓缩：减压过滤，真空度为：0.02～0.2Mpa，滤饼用10～100mL乙酸乙酯进行淋洗，滤液浓缩至干得中间体；

所述甲基化反应阶段包括以下步骤：

S8:原料投料：将0.28 mol对乙酰胺基酚，120～360mL溶剂加入反应器中；

S9：控温滴加试剂：控温0～40℃，均分5批次慢慢加入0.36mol碱盐固体；氢化钠加完后，5～35℃反应5～120min后升温至40～80℃再反应5～120min。控温40～80℃滴加0.28mol由步骤S7所得中间体，5～300min滴毕；控温40～80℃继续反应5～120min；

S10：反应监控：TLC监测反应（EA，254nm）至中间体（Rf=0.5）反应完全消失；

S11：淬灭提取：加入50～200mL水淬灭反应，加入50～300mL萃取溶剂搅拌5～60min，分出上层液，水相再用50～300mL萃取溶剂搅拌，分出上层液，合并有机相；

S12:洗涤：分别用100mL饱和氯化钠水溶液、100mL水洗涤10～60min；

S13:干燥：用2～30g无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥5～120min；

S14：过滤浓缩：减压过滤，滤饼用10～100mL乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩至干得美沙西汀粗品固体。