[发明专利]EVI-1抑制剂在制备用于治疗血管异常重塑性疾病的药物中的应用

说明书

本发明公开一种转录因子和癌蛋白‑热带病毒整合位点1(ecotropic viral integration site 1,EVI‑1)抑制剂在血管重塑中的应用。EVI‑1抑制剂以血管平滑肌特异性标志基因(SMA,SM22等)及其特异性转录因子(SRF,Myocardin)为直接靶点，促进平滑肌特异性基因表达，显著抑制血管中层平滑肌细胞由收缩型向分泌型转化，从而减轻血管损伤后内膜的异常新生。从细胞功能学实验深入到基因、蛋白水平的分子机制研究，从体内动物病理模型实验转化成临床患者的标本分析，全都证实了EVI‑1抑制剂是平滑肌细胞表型转化的重要调控因子。所以我们也有理由相信，该EVI‑1抑制剂极有可能作为一种新的抗血管异常重塑性药物在将来用于治疗心脑血管疾病。

技术领域

本发明涉及生物医学领域，尤其涉及EVI-1抑制剂在血管异常重塑性疾病中的应用，特别是涉及miR-22-3p在制备由血管平滑肌表型转化异常所引起的血管异常重塑性疾病的药物中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是临床上的常见病，是急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome，ACS)、急性心梗(Acute Myocardial Infarction,AMI)和缺血性脑卒中等心脑血管疾病的发病基础。在全世界该病的发病率和死亡率一直居各类疾病之首。

经皮冠状动脉腔内血管成形术(Percutaneous transluminal coronaryangioplasty，PTCA)是目前治疗以动脉粥样硬化为主要基础疾病的冠心病最有效的方法之一，该技术的应用极大的提高了患者存活率及存活时间。但是随着血管内超声(Intravascularultrasound，IVUS)技术、光学相干断层成像术(Optical coherencetomography,OCT)等血管内影像学检测技术的发展，冠脉支架植入术后内再狭窄(In-stentrestenosis，ISR)的问题也逐渐暴露出来。近20年来经过广大心血管科研工作者的不断努力，再狭窄的防治取得了重大突破，如新型抗凝药物、覆膜支架、生物可降解支架、基因治疗等新技术的发展及应用使ISR的发生率相比以前不断下降，但ISR的患者仍有很大比例。究其原因主要还是对支架内再狭窄的具体机制仍不完全明了,以及基于目前理解所寻找的调控靶点不能完全阻断其发生，这也使其仍成为全世界心血管领域专家学者重视且亟待突破的领域。目前我们认为ISR的发生涉及病理生理学中的多种机制，包括血管内皮细胞(Vascular Endothelial Cell，VECs)损伤、炎症免疫反应以及血管平滑肌细胞(VascularSmooth Muscle Cell，VSMC)的异常增殖与迁移等。该机制错综复杂，但归根到底还是支架植入后机体血管稳态失衡所致。因此针对血管细胞参与的血管损伤修复，旨在恢复血管稳态的研究是目前该领域研究的热点。

血管在机体的生理病理过程中发挥着重要作用。各种机械损伤或病理性刺激所引起的血管广泛而复杂的细胞应答反应能够破坏血管自稳态，导致血管结构与功能改变，这个过程也被称为血管损伤(Vascular Injury)。大量研究表明，持续或过度的血管损伤及修复过程是动脉粥样硬化、支架植入后再狭窄、肺动脉高压等重大血管损伤性疾病的共同病理基础，该过程中血管本身细胞起到了重要作用。心血管系统中，血管平滑肌细胞是血管壁的主要组成细胞，它是一种高度特异性的已分化细胞，主要通过收缩来控制机体血压及血流分布从而发挥功能。在血管病理生理中，血管平滑肌细胞最重要的特征是其细胞表型具有高度可塑性(Plasticity)。在正常的血管中，平滑肌细胞往往以收缩型存在。而受到各种的生理病理因素刺激如血管损伤、炎症介质、血流动力学紊乱等的刺激，平滑肌细胞可发生表型转化(Phenotypic modulation)，从收缩型转变为其它类型的平滑肌细胞，如增殖迁移型、巨噬型、炎症型、凋亡型、骨化型等等。转化后的合成型分化程度低或未分化。其平滑肌收缩基因表达显著降低，增殖、迁移、合成细胞因子和细胞外基质的能力却明显增强。平滑肌细胞的可塑性有利于胚胎发育以及成熟血管损伤修复过程，然而，这种可塑性也使平滑肌细胞易感于环境中病理性刺激因素，使其参与血管疾病的发生发展。