[发明专利]一种稳定的抗VEGF单克隆抗体制剂

说明书

本发明涉及生物技术领域，本发明公开了一种稳定的抗VEGF单克隆抗体制剂。更具体地，本发明公开了一种包含包含抗VEGF单克隆抗体、明胶、甘氨酸、透明质酸酶、糖、缓冲剂和表面活性剂，该制剂具有良好的稳定性，尤其适合于皮下注射。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，更具体地，本发明公开了一种抗VEGF单克隆抗体制剂。

背景技术

血管内皮生长因子(英文：vascular endothelial growth factor，简称：VEGF)，亦称作血管通透因子(英文：vascular permeability factor，简称：VPF)，是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子。VEGF是针对内皮细胞特异性最高，促血管生长作用最强的关键调节因子(Ferrara N.Endocr Rev，1997，18(1)：4)，在多种原发性恶性肿瘤组织中均呈高表达(Brown L F等Human Pathol，1995，26(1)：86)。有研究表明多种血管生长因子是通过直接或间接诱导、刺激VEGF表达而发挥作用的，如TGF-α、bFGF、TGF-β、TNF-α、KGF等均可上调VEGF的表达(Li J，Hampton T等，J Clin Invest，1997，100(1)：18；Brown L F等，Detmar M，Claffey K，et al.Vascular permeability factor/vascular endothelialgrowth factor：a multifunctional angiogenic cytokine.Exs，1997，79：233)。目前已经有多种抗VEGF单克隆抗体被研发，并显示出了良好的抗肿瘤效果。例如，CN98805914.2公开了一种抗VEGF抗体，其对VEGF有很强的结合亲和力,可在体外抑制VEGF诱导的内皮细胞增殖,并且可在体内抑制肿瘤生长；CN02111093.X公开了一种人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体及其制法和药物组合物。

贝伐单抗(bevacizumab，Avastin，阿瓦斯汀，CN98805914.2)是被美国FDA批准的第一款人源化抗VEGF单克隆抗体，其主要通过抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质而抑制肿瘤生长，临床应用显示，贝伐单抗与标准IFL方案(依立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙)联用，可显著延长结直肠癌患者的生存期。

目前上市的贝伐单抗制剂配方：bevacizumab 25mg/ml，D-海藻糖60mg/ml，一水磷酸二氢钠5.8mg/ml，无水磷酸氢二钠1.2mg/ml，聚山梨醇酯20 0.4mg/ml，PH值为6.2组成。但是，bevacizumab属于大分子蛋白质，长时间放置容易发生变性。目前常见策略之一是通过添加赋形剂至蛋白质溶液，常使用的稳定剂包括糖、盐、游离氨基酸、多元醇、聚乙二醇(PEG)和可以减少蛋白质-蛋白质相互作用的其他聚合物，如聚山梨酯(polysorbates)或泊洛沙姆(Nema,S.^A,PDAJournal of Pharmaceutical Science and Technology 51:166-171(1997))。但是，随着bevacizumab抗体浓度的增加，上述策略并不能有效解决抗体常温存储的稳定性问题。

因此，如何配制一种稳定的抗VEGF单克隆抗体制剂仍然是目前急需解决的问题。

发明内容

本发明的申请人经过大量的实验研究，研发了一种稳定的高浓度抗VEGF单克隆抗体制剂，该制剂包含抗VEGF单克隆抗体、明胶、甘氨酸、透明质酸酶、糖、缓冲剂和表面活性剂；该制剂尤其适合于皮下注射。具体地，本发明公开了：

1、一种稳定的抗体制剂，其包含抗VEGF单克隆抗体、明胶、甘氨酸、透明质酸酶、糖、缓冲剂和表面活性剂。

2、上述1所述的制剂，其中所述明胶含量为1～5wt.％，优选1.5～3.5wt.％，最优选2.0wt.％。

3、上述1所述的制剂，所述甘氨酸含量为2～4wt.％，优选3wt.％。