[发明专利]一种药物-磷脂/白蛋白复合纳米粒及制备工艺

说明书

本发明提供的一种紫杉醇‑磷脂/白蛋白复合纳米粒及制备工艺，其步骤如下：（1）配置紫杉醇、磷脂、胆固醇及DSPE‑PEG₂₀₀₀储备液；（2）制备紫杉醇脂质体；（3）配制白蛋白（BSA）储备液；（4）制备紫杉醇‑磷脂/白蛋白复合纳米粒。本发明制备方法简单并且可以解决难溶性药物在水中溶解度差的问题，制剂中不含有Cremophor EL，避免了注射时这些增溶剂引起的毒副作用；本发明制备的药物‑磷脂/白蛋白复合纳米粒不同于普通的脂质体和白蛋白纳米粒，在处方中添加了DSPE‑PEG₂₀₀₀增加了纳米粒的稳定性，且包封率高，粒径小而均一，室温放置2周纳米粒粒径未发生明显变化。

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体是涉及一种药物-磷脂/白蛋白复合纳米粒及制备工艺。

背景技术

紫杉醇(paclitaxel，PTX)作为阿霉素之后最热点的新型抗癌药之一，在肿瘤相关治疗领域中具有重要的意义。紫杉醇是由太平洋紫杉等红豆杉属植物中提取的一种抗癌作用优良的二萜类化合物。紫杉醇的抗癌机制是在促进极为稳定的微管聚集的同时，阻断微管正常生理性的解聚(在细胞分裂周期中的G2和M两个期)，从而导致细胞死亡，达到阻碍肿瘤生长的目的。目前广泛应用于非小细胞性肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。然而，紫杉醇在水中的溶解度极低(0.658μg/L左右)，因此不能直接作为临床药物应用于癌症的治疗。

在当前国产和进口的紫杉醇注射剂中都是以乙醇和聚氧乙烯蓖麻油作为助溶的载体，聚氧乙烯蓖麻油会导致极为严重的超敏反应。因此，能够研制出副作用相对小的紫杉醇制剂已迫在眉睫。目前在国内临床研究方面，我国所研发的紫杉醇脂质体(力扑素)已开始在临床上应用，并且显示出了良好的应用前景。白蛋白结合型紫杉醇纳米粒(Abraxane)是用人血白蛋白来稳定紫杉醇所形成的纳米粒，其不仅大大增加了紫杉醇在水溶液中的溶解度，而且减少了聚氧乙烯蓖麻油所带来的副作用。由于纳米粒的粒径极小所以具有被动的靶向性，在肿瘤细胞上存在着特殊的载体能够主动摄取白蛋白，显示了白蛋白纳米粒技术所具有的优越性。

通过调研发现现有技术存在如下不足：白蛋白结合型紫杉醇纳米粒(Abraxane)制备过程中涉及有机溶剂的使用，白蛋白与有机溶剂的直接接触，有可能导致蛋白结构与功能的改变。关于不涉及有机溶剂使用的纳米粒制备方法尚未见报道；同时，未见pH值对纳米粒载药量和粒径影响的研究。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种药物-磷脂/白蛋白复合纳米粒，其组成包括胆固醇、卵磷脂、白蛋白、疏水性抗癌药物。

优选的，脂质体和疏水性药物的摩尔比为25:1-35:1，白蛋白和疏水性药物的摩尔比 1:1-1:15。

优选的，还包括缓冲液为pH＝2.0-10.0的缓冲液。

优选的，其粒径为100-200nm。

优选的，所述的白蛋白是牛血清白蛋白。

优选的，所述的疏水性药物是紫杉醇。

优选的，所述的磷脂是卵磷脂和DSPE-PEG₂₀₀₀。

一种药物-磷脂/白蛋白复合纳米粒，其制备工艺包括以下步骤：

a.将白蛋白溶于缓冲液中，充分溶解；

b.将疏水性药物、胆固醇、卵磷脂、DSPE-PEG₂₀₀₀溶于有机溶剂中；

c.将步骤b的有机溶液加到55℃的空白缓冲液中，搅拌20-40min(优选30min)；

d.将步骤c的溶液减压蒸馏除去有机溶剂；

e.将步骤d的溶液加到步骤a的缓冲液中，搅拌3-5h(优选4h)，得到白色乳液；