[发明专利]一种二氯乙酸修饰的蒽环类化合物与其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种二氯乙酸修饰的蒽环类化合物与其制备方法与应用。该化合物中二氯乙酸和蒽环类物质通过酰胺键连接。通过以下方法获得：将蒽环类药物与二氯乙酸酐溶于有机溶剂中，加入三乙胺将所得溶液搅拌后，减压旋蒸除去溶剂后洗脱分离得到所述二氯乙酸修饰的蒽环类化合物。本发明中所述化合物可自组装形成纳米粒，其纳米粒制备简单、载药量高、稳定性好、重复性好，适合工业化生产。同时，该纳米药物体内安全性高、副作用低，且在体内有很好的肿瘤富集和抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物领域，更具体地，涉及一种二氯乙酸修饰的蒽环类化合物及其纳米粒的制备方法和应用。

背景技术

蒽环类抗肿瘤药物包括阿霉素、柔红霉素、去甲柔红霉素和表柔比星等，并广泛应用于各种实体瘤和白血病的治疗，但其显著的副作用极大的限制其临床应用。蒽环类抗肿瘤药物可以引起剂量依赖性的心脏功能退化，包括心肌病和心力衰竭。同时也会引起其它非靶器官的毒性，如肝脏、大脑、脊髓等。纳米药物可以降低体内药物的毒性同时提高治疗效果，但同时大部分纳米药物都存在载药量低(<10％)，赋型剂降解和代谢难等缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服目前肿瘤治疗中剂量依赖性的心脏功能退化的缺陷和非靶器官的毒性，以及纳米药物都存在载药量低和赋型剂降解和代谢难的技术问题。

本发明提供了一种二氯乙酸修饰的蒽环类化合物，该化合物中二氯乙酸和蒽环类物质通过酰胺键连接，具有如式Ⅰ所示的结构通式：

其中R₁为H或OH；R₂为H或OH；R₃为H或OCH₃；R₄为H或OH。

优选地，当R₁＝H，R₂＝OH，R₃＝OCH3以及R₄＝H，所述化合物为二氯乙酸修饰的柔红霉素；

优选地，当R₁＝H，R₂＝OH，R₃＝OCH3以及R₄＝OH，所述化合物为二氯乙酸修饰的阿霉素；

优选地，当R₁＝OH，R₂＝H，R₃＝OCH3以及R₄＝OH，所述化合物为二氯乙酸修饰的表阿霉素；

优选地，当R₁＝H，R₂＝OH，R₃＝H以及R₄＝H，所述化合物为二氯乙酸修饰的伊达比星。

按照本发明的另一方面，提供了所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将蒽环类药物与二氯乙酸酐溶于有机溶剂中，加入三乙胺；

(2)将步骤(1)所得溶液避光搅拌后，减压旋蒸除去溶剂得到粗产物；

(3)将步骤(2)所得粗产物用洗脱剂通过硅胶柱分离，减压旋蒸去除溶剂得到二氯乙酸修饰的蒽环类化合物。

优选地，所述蒽环类药物与二氯乙酸酐的物质的量比例为1：0.5～10；

优选地，步骤(1)中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；

优选地，步骤(1)中所述蒽环类药物与三乙胺的摩尔比为1：0.5～1：3；

优选地，步骤(2)中所述的搅拌时间为8h～48h；

优选地，步骤(3)中所述洗脱剂为卤代烃和醇类的混合物，其比例为1～100：1；