[发明专利]一种伊伐布雷定和米力农组合物及其在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及伊伐布雷定合用米力农在制药中的应用，具体涉及伊伐布雷定合用米力农在制备治疗、预防心力衰竭药物中的应用。

背景技术

正性肌力药被广泛地用于充血性心力衰竭的治疗，特别是当处于疾病的恶化阶段，通过正性肌力药来改善心肌收缩功能是一种非常重要的治疗方法。

目前，常用的正性肌力药主要有：一、cAMP依赖的正性肌力药，包括：1.β-受体激动剂：此类药物包括多巴胺、多巴酚丁胺和去甲肾上腺素，用于改善心力衰竭患者心肌功能障碍急性恶化阶段的血流动力学参数。由于发生充血性心力衰竭早期或晚期的信号功能障碍(β受体下调和信号解偶联)，使用β受体激动剂治疗此类充血性心力衰竭疗效相对较差。还有地诺帕明，为新型口服β1受体部分激动剂。2.磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制剂：cAMP可以直接调节正常心肌的收缩性和舒张性，产生正性肌力和正性松弛性的作用。此类药物通过抑制PDEⅢ减少cAMP的降解来增加cAMP，如氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、奥普力农(olprinone)和维司力农(vesnarinone)等。3.腺苷酸环化酶激动剂：此类药物有弗司扣林(forskolin)和达普酸考福新(colforsin daropate，Adehl，NKH477)等。二、cAMP非依赖的正性肌力药，主要有：1.Na+/K+-ATP酶抑制剂：通过抑制Na+/K+-ATP酶从而增加Ca2+内流，如洋地黄类强心苷地高辛(digoxin)、洋地黄毒苷(digotoxin)和毛花苷C(lantoside)。2.钙增敏剂：如匹莫苯(pimobendam)、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等，作用于心肌兴奋-收缩偶联过程，引起Ca2+一过性增加，从而增加肌丝的敏感性或对Ca2+的反应性。过去数十年来，在正性肌力药物的研究方面取得了进步，然后已有药物均与不同程度的副作用，特别是在心律失常等方面较为明显，治疗效果不尽如人意，改进空间仍然很大。

伊伐布雷定(Ivabradine)是全球第一个选择性If通道抑制剂，早在1992年已获得化合物专利。2005年10月欧洲药品监管局批准伊伐布雷定上市及临床用于治疗伴有窦性心动过速，但对受体阻滞剂不能耐受或存在禁忌的稳定型心绞痛患者；2015年，美国FDA批准伊伐布雷定用于慢性心衰患者的治疗，减少心衰患者因病情恶化再次住院的风险。

伊伐布雷定的结构式如下：

米力农(milrinone)是磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制剂，通过抑制PDEⅢ减少cAMP的降解来增加cAMP，cAMP可以直接调节正常心肌的收缩性和舒张性，产生正性肌力和正性松弛性的作用。临床上米力农适用于强心苷、利尿剂及血管扩张剂治疗效果不佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心衰。米力农的结构式如下：

目前对有关伊伐布雷定合用米力农的正性肌力活性未见报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供伊伐布雷定(Ivabradine)合用米力农(Milrinone)在制备治疗、预防心力衰竭药物中的应用。

为达到上述目的，本发明的技术方案如下：

一种药物组合物，其含有伊伐布雷定和米力农。

所述药物组合物，其活性成分由伊伐布雷定和米力农组成。

所述药物组合物，其所含伊伐布雷定和米力农的重量比为1：0.01-0.1。

所述药物组合物，其所含伊伐布雷定和米力农的重量比为1：0.05。

所述药物组合物，还辅以药学上可接受的辅料，制成任何药学上可接受的剂型。

所述药物组合物，其特征在于所述的剂型为注射剂。

伊伐布雷定和米力农作为活性成分在制备治疗、预防心力衰竭药物中的应用。

有益效果：实验结果表明：伊伐布雷定(Ivabradine)(1mg/kg)与米力农(Milrinone)(0.05mg/kg)显著减慢心率、降低收缩末期容积、舒张末期容积、射血分数、收缩末期压力-容积关系曲线的斜率，同时伊伐布雷定合用米力农显著缩短左心室压恢复50％的时间、收缩压恢复50％的时间、主动脉瓣关闭时间，表明伊伐布雷定合用米力农具有正性肌力的作用，效果优于单独使用伊伐布雷定和米力农。

附图说明

图1分别为单独米力农(0.05mg/kg)和伊伐布雷定(1mg/kg)合用米力农(0.05mg/kg)对在体大鼠左心室压力-容积环影响的代表性曲线。