[发明专利]一种牛蒡苷元制剂

说明书

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种牛蒡苷元制剂，该制剂含有牛蒡苷元、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精；制备方法为将牛蒡苷元加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌，通过珠磨机研磨，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥到微晶纤维素丸芯上，最后制成胶囊剂、颗粒剂、片剂或其他药学上可接受的剂型。通过本发明所制得的牛蒡苷元制剂稳定性良好，溶出迅速，工艺简单。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种牛蒡苷元制剂。

背景技术

牛蒡子为菊科植物牛蒡的干燥成熟果实，是常用中药，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒立咽的功能，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒、痈肿疮毒。该中药含有木质素类化合物，主要是牛蒡苷(arctiin)和牛蒡苷元(arctigenin)等。虽然牛蒡苷元(也称牛蒡子苷元)在牛蒡子中的含量很低，但是其前体牛蒡苷在中药牛蒡和毛头牛蒡果实中含量较高，所以通过牛蒡苷转化可以获得大量的牛蒡苷元。据文献报道，牛蒡苷在体内被分解为牛蒡苷元而产生众多药理作用，并且牛蒡苷元比牛蒡苷具有更强的生物活性，比如显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拈抗活性。

牛蒡苷元为白色粉末或无色块状结晶，在氯仿、甲醇、乙醇等有机溶剂中易溶，在石油醚中难溶，熔点为111-112℃。不易挥发，空气中不易被氧化，物理或化学性质均较为稳定。但牛蒡苷元难溶于水，生物利用度的，在一定程度上限制了其作为新药的应用。牛蒡苷元的分子结构如下：

根据文献报道，牛蒡苷元家兔灌胃给药的生物利用度仅仅为9.5％，分析主要的原因在于牛蒡苷元属于脂溶性化合物，水溶性较差，导致口服生物利用度很低。中国发明专利CN101036644A公开了一种含牛蒡子苷元的药物组合物，该发明将牛蒡苷元包合在环糊精衍生物中，以解决牛蒡子苷元水溶性差及其生物利用度低的问题。中国专利CN101036643A也公开了一种含牛蒡子苷元的药物组合物，具体提供的是一种口服或静脉乳剂。其中包含大量的乳化剂，较高乳化剂含量及其在体内蓄积势必产生一定的毒性。

由此可见，研究开发一种溶出快、吸收好、安全性高的牛蒡苷元固体口服制剂显得尤为迫切。

发明内容

对于难溶性药物，一般通过增加比表面积来提高药物溶出度。牛蒡苷元水溶性差，可以尝试采用微粉化处理，但发明人发现，在粉碎至5μm左右时，牛蒡苷元溶解度仅略有增加，不符合预期要求。

发明人考虑到可以采用湿法研磨技术，将药物粒度减小至200nm左右，经过试验，溶解度增加较为明显。湿法研磨需要用到表面活性剂十二烷基硫酸钠、多库酯钠、十六烷基三甲基溴化铵等，作为电荷保护剂，均具有一定毒性。另外还需要选用立体保护剂如羟丙基纤维素、聚维酮、吐温等。试验中如不添加电荷保护剂，药物粒度只能研磨至600nm左右，主要是研磨后，药物聚集引起。因此使用湿法研磨技术虽然能够增加药物溶解度，但需要使用具有毒性的电荷保护剂以及其他立体保护剂等。

为了提高药物服用的安全性，发明人尝试采用湿法研磨技术，但不添加电荷保护剂。经过大量探索性实验，意外发现，选用安全性好的羧甲基纤维素钠作为增稠剂，不但起到了立体保护剂的作用，同时由于钠离子的存在，也起到了电荷保护剂的作用。实验表明，药物粒子可以研磨至180nm，溶出度也大幅度提高，但是在进一步加工成片剂或胶囊后，进行溶出度测试时，药物溶出缓慢，原因可能是羧甲基纤维素钠作为强效粘合剂，延缓了药物释放。

解决药物溶出缓慢问题，一般需要加入崩解剂，但对于本发明效果不明显。经过大量试验，发明人意外发现，羟丙基β环糊精与羧甲基纤维素钠合用，改善药物溶出效果最好，实验表明，药物溶出迅速。

本发明的具体内容如下：

一种牛蒡苷元制剂，其特征在于，制剂中含有牛蒡苷元、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精；制备方法包括如下步骤：