[发明专利]iBC2化合物在制备预防和治疗膀胱癌药物中的应用

说明书

本发明公开了一种如下式I所示的iBC2化合物在制备预防和治疗膀胱癌药物中的应用，式I：本发明的iBC2化合物能够显著抑制膀胱癌肿瘤细胞的增殖、迁移和粘附，显著下调膀胱癌细胞Gli2的表达并促进膀胱癌细胞凋亡，其可作为有效的膀胱癌治疗的有效药物成分。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种iBC2在制备预防和治疗膀胱癌药物中的应用。

背景技术

越来越多的证据表明肿瘤干细胞会促进膀胱癌的进展。膀胱癌是一种高度异质性的肿瘤，70％的病人表现为浅表性膀胱癌，而30％的病人则表现为肌层浸润性膀胱癌。浅表性膀胱癌一般是非致死性的，但是易于治疗后复发，并且会进展为侵润性的膀胱癌。侵润性的膀胱癌是致死率高的转移性膀胱癌。在人的原发性膀胱癌中，已经鉴定出膀胱癌干细胞的存在，并且膀胱癌干细胞是侵润性膀胱癌发生、发展、复发和转移的关键。肿瘤干细胞表现出干细胞自我更新和分化的特性，而这些特性也是肿瘤干细胞能够起始和维持肿瘤生长的原因。静息状态的肿瘤干细胞能够逃避细胞死亡，能够抵抗治疗干预并存活下来，最终会导致肿瘤的复发，靶向膀胱癌干细胞可能会达到彻底根除膀胱癌的目的。

Hedgehog(SHH)信号通路是调控肿瘤干细胞自我更新的关键信号通路。SHH信号通路以空间位置、时间顺序和浓度依赖的方式调控胚胎发育过程中靶细胞的增殖、迁移和分化。SHH配体结合Ptch1(Patched)启动该信号通路的活化；Ptch1组成性的抑制Smo(Smoothened)的活性；SHH配体结合Ptch之后，Ptch对Smo的抑制被解除，三个转录因子Gli被调节。Gli1是一个转录激活子，而Gli3是一个转录抑制子，而Gli2既可以激活，也可以抑制基因的表达，这取决于转录后和翻译后的修饰形式。激活基因表达和抑制基因表达形式的Glis之间的平衡，导致下游靶基因的表达，比如Ptch1，Gli1和Jag2。在膀胱癌中，Smo的突变以及Gli的持续性激活都被报道过。当收到损伤时，表达sonic hedgehog(SHH)的膀胱基底细胞，包括膀胱干细胞，均能够分化产生尿道上皮的各类细胞。并且肌层浸润性膀胱癌无一例外的起源于尿道上皮忠这些表达SHH的干细胞。因此，SHH信号通路提供了一种靶向膀胱癌干细胞的潜在靶标。

在临床治疗癌症患者时，SHH的抑制剂在多种肿瘤的治疗中发挥了积极的作用。SHH抑制剂不仅通过阻断肿瘤细胞内在的信号途径，而且会通过阻断基质细胞外在的信号途径来减少肿瘤增长。

大多数SHH抑制剂是靶向SMO的，为了克服对SMO靶向药物的抗性，发展针对SMO下游分子的抑制剂，比如Gli的抑制剂，是非常有必要的。目前，并未发现有针对Gli的抑制剂，因而，研发制备一种针对Gli抑制剂，用于制备预防和治疗膀胱癌药物，是亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种iBC2化合物在制备预防和治疗膀胱癌药物中的应用，用以解决现有技术中没有有效的预防和治疗膀胱癌药物的缺陷。

为实现上述目的，本发明提供一种如下式I所示的iBC2化合物在制备预防和治疗膀胱癌药物中的应用，式I：

本发明的一个实施例中，其中，所述治疗包括抑制膀胱癌干细胞的增殖。

本发明的一个实施例中，其中，所述药物包括治疗有效量的如式I所示的化合物和药学上可接受的载体。

本发明的一个实施例中，其中，所述药物为口服制剂、注射剂、透皮制剂或者皮下埋制剂。

本发明的一个实施例中，其中，所述iBC2化合物是从链霉菌中分离得到的。

本发明的一个实施例中，其中，所述链霉菌为票霉素链霉菌杭州湾变种，拉丁文名称为Streptomuces piomogeues var.hangzhouwanensis，菌种保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏号为CGMCC No.4029，保藏日期2010年7月20日。