[发明专利]一种左旋氧氟沙星的制备方法

权利要求书

1.一种左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于，该制备方法以(S )-乳酸乙醇为手性起始原料，合成左旋氧氟沙星。

2.根据权利要求1所述的一种左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：

步骤1：三氟硝基苯溶解在甲苯中，搅拌下缓慢滴加到冰水冷却的含KOH、碳酸钾、四丁基溴化铵、（S)-乳酸乙醇及甲苯混合物中，加完三氟硝基苯后，去掉冰浴，室温搅拌反应约3 h， T LC 检测反应终点，加水 2O m 1， 水相用甲苯萃取(2 ×30 m 1)，合并甲苯溶液，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂．残留物柱色谱分离，得油状物（s）-3,4二氟-2–[2-(2-四氢吡喃基)丙氧基]硝基苯；

步骤2：将上步产物和 PPTS (吡啶对甲苯磺酸盐)0.26 g 溶于无水乙醇50ml中，在55℃反应3 h，减压下蒸去乙醇，残留物直接柱色谱分离得油状物（s）-3,4二氟-2– (2-羟基丙氧基)硝基苯；

步骤3：将上步产物和三苯基磷溶解在四氢呋喃中，在冰冷下滴加到含有苯甲酸和偶氯二甲酸二乙酯的混合溶液中； 室温搅拌过夜，减压蒸去四氢呋喃，残留物直接进行柱色谱分离，得油状物（R）-3,4二氟-2–[(苯基羰基氧)丙氧基]硝基苯；

步骤4：将上步产物溶解在无水乙醇中，加入 10 ％的钯／碳催化剂，常温下催化反应 2h，滤去催化剂，减压蒸去乙醇，残留物柱色谱分离，得产物（R）-3,4二氟-2–[(苯基羰基氧)丙氧基]苯胺；

步骤5：将上步产物溶解在甲醇中，于常温搅拌下滴加N aOH 水溶液，继续反应 2 h，减压蒸去甲醇，残留物加水 5 m l， 所得混合物用氯仿萃取(3 ×10 m 1)，氯仿溶液用无水硫酸钠干燥，减压蒸去氯仿，残留物柱色谱分离得产物（R）-3,4二氟-2–(羟基丙氧基])苯胺；

步骤6：将上步产物和 EMME在 l40～145℃反应2 h．稍冷，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得产物（R）-3,4二氟-6–(2,2-二羟基乙烯基])氨基-2-羟基丙氧基苯；

步骤7：偶氮二甲酸二乙酯在搅拌及冰水冷却下，滴加到含三苯基磷的无水四氢呋喃溶液中，搅拌20 min后，将上步产物溶解于无水四氢呋喃，滴加到上述混合物中，室温搅拌过夜， 减压蒸去四氢呋喃，粘稠油状物用乙醚-石油醚重结晶，滤去固体，滤液浓缩至干，得产物(s )-二乙基(7，8-二氟-3-甲基-3-4-二氢-[1，4]苯并噁嗪)亚甲基丙二酸酯，该产物不需进一步纯化，直接用于下一步反应；

步骤8：将上步产物和聚磷酸乙酯混合物在 140 ～145℃减压反应2 h，冷 却后倒入冰水中， 混合物用氯仿萃取(4 ×40m1)，合并氧仿溶液，氯仿溶液依次用 5O％的碳酸氢钠溶液 2O m1、水各洗 1次，硫酸镁干燥，减压蒸去氰仿得到灰白色固体，该固体不需纯化直接用于下一步反应；

步骤9：将上步产物和浓盐酸，冰醋酸回流 3 h，冷却到室温，过滤，沉淀，用水、乙醇和乙醚各洗两次，干燥得白色针状晶体；

步骤10：将上步产物和甲基哌嗪在吡啶，中回流 8 h，减压蒸去吡啶，留物乙醇重结晶得淡黄色晶体，即得。

3.根据权利要求1所述的一种左旋氧氟沙星的制备方法，其特征在于，所述色谱柱乙酸乙酯-石油醚的体积比为 l ：5。