[发明专利]一种3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法

说明书

本发明涉及有机化学和医药技术领域，特别是涉及一种3,4‑二氢‑7‑甲氧基‑4‑氧代喹唑啉‑6‑醇乙酸酯的制备方法。本发明提供一种吉非替尼3,4‑二氢‑7‑甲氧基‑4‑氧代喹唑啉‑6‑醇乙酸酯的制备方法包括如下步骤：硝化反应、氧化反应、选择性脱甲基反应、还原反应、环合反应、酚羟基乙酰化反应。发明所提供的制备方法能够同时降低成本、易于进行精制纯化、易于制备和控制各相关杂质，整体的制备工艺路线被大大优化，适用于工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及有机化学和医药技术领域，特别是涉及一种3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法。

背景技术

3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(CAS号：179688-53-0)是合成EGFR抑制剂Gefitinib、泛HER抑制剂Poziotinib等抗肿瘤小分子的关键中间体，结构如式I所示：

目前现有技术中关于中间体的制备方法主要有以下几种：

Gibson(Zeneca limited)报道的吉非替尼中间体合成方法(US5770599)，其合成路线如下：

该路线以6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)酮为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基得到6-羟基-7-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮，然后在酚羟基上乙酰化后得关键中间体3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯，再经氯代、苯胺化、脱乙酰化、吗啉环侧链的醚化得到目标产物吉非替尼。这种方法中，采用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基不仅收率低，而且要使用大量不易回收的甲磺酸和L-蛋氨酸，对环境污染大，路线总收率也低，限制了其工业化生产。6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)酮不是通用的化工原料，CN1150948报道了其需要4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸经酯化、还原、环合三步反应制备。

Gilday(AstraZeneca Pharmaceuticals)在专利WO2004024703报道了另一条路线制备吉非替尼的合成路线，如下表述：

该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先将醛基转化为氰基，再经醚化、硝化、还原、水解、环化和氯代、芳香胺取代，共八步反应制备得到吉非替尼，虽然克服了使用大量甲磺酸和L-蛋氨酸脱甲基的缺点，但是起始原料3-羟基-4-甲氧基苯甲醛的价格昂贵，是3,4-二甲氧基苯甲醛的20多倍，并且某些步骤的收率很低，导致生产成本相对较高。

中国专利CN1733738报道了以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料合成吉非替尼，路线如下：

该路线以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，经硝化、脱甲基、还原、环化、氯代、芳香胺取代，引入吗啉N-烷基侧链后得到吉非替尼，该方法中还原、环化、氯化的步骤副反应多，产率低。第四步环合反应中2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸直接与甲酰胺环合构建4-羰基喹唑啉母环，反应温度最好是在170-180℃，反应温度高，副产物多，产率低。而且由于活性基团羟基的存在，在下一步芳香胺取代反应时，因羟基未保护，易发生副反应。

此外，中国专利公开号CN103130729A和CN105693630A报道了中间体3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的氯化反应步骤的制备方法，未涉及该中间体的制备方法。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(式I化合物)的制备方法，并进一步通过式I化合物制备获得吉非替尼，用于解决现有技术中的问题。