[发明专利]抗-CIZ1抗体

说明书

CIZ1在小细胞肺癌和其他多种癌症中呈现癌症特异性高表达。制备的抗体，能够与细胞表面的CIZ1全长蛋白质和变异体和/或其片断的抗原决定簇特异性结合，在体外和体内抑制肿瘤生长，应用于癌症的治疗与检测。

技术领域

本发明公布一种抗-CIZ1抗体的制备和使用方法

背景技术

Cdkn 1A-interacting zinc finger protein 1(Ainscough，Rahman et al.)是一种能够与p21^Cip1/Wafl结合的锌指蛋白，是Mitsui等于1999年发现的(Mitsui，Matsumotoet al.1999)。CIZ1不仅能够与CDK2(Cyclin-dependent kinase 2)抑制剂p21^Cip1/Wafl结合，而且还能够与CDK2、cyclin A、cyclin E、CDC6(Cell division cycle 6)、雌激素受体α(estrogen receptor-α)，以及其他多种蛋白质结合。CIZ1在DNA复制与细胞生长的过程中起作用，并且与癌症、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、肌肉张力障碍症(dystonia)、以及类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)等疾病相关(Liu，Niu et al.2016；Pauzaite，Thacker et al.2016)。

CIZ1全长蛋白质(NP_036259.2)有898个氨基酸(序列号码1)，可以分为位于N端的DNA复制域和位于C端的核基质锚定域两个部分。人的CIZ1基因位于9q34，其DNA大约38kb。人全长CIZ1mRNA有18个外显子(NM_001257975.1)，经过不同的剪切，形成2.7-3.2kb的mRNA转录产物。

CIZ1参与DNA复制前复合物和复制体的形成。在细胞周期的G1期CIZ1与cyclin E结合，促进Cdc6的召集。同时，C1Z1通过其核基质结合功能稳定复制前复合物和复制体。CIZ1在细胞周期的G0/G1期保持低水平，但是在早S期显著增加，并在晚S期达到峰值。抑制CIZ1不仅能够显著降低细胞生长率，而且还能够减少细胞进入S期的比例(Coverley，Marret al.2005)。

CIZ1在多种恶性肿瘤中呈现高表达，包括肺癌(Higgins，Roper et al.2012)，Ewing肿瘤(Rahman，Ainscough et al.2007；Rahman，Aziz et al.2010)，结肠癌(Yin，Wanget al.2013；Wang，Wang et al.2014)，胆囊癌(Zhang，Wang et al.2015)，前列腺癌(Liu，Ren et al.2015)，乳腺癌(den Hollander and Kumar 2006；den Hollander，Rayala etal.2006)，胃癌(Kim，Hahn et al.2004)，肝细胞癌(Lei，Wu et al.2016；Wu，Lei etal.2016)，肝脏未分化胚胎肉瘤(Hu，Chen et al.2012)。

CIZ1与雌激素受体结合增加其下游靶基因的表达，促进乳腺癌的发生(denHollander，Rayala et al.2006)。CIZ1能够与beta-catenin T cell factor 4(TCF4)结合，调控Int/Wingless(Wnt)信号传导系统(Zhang，Wang et al.2015)。CIZ1的过量表达增加Wnt靶基因c-Myc，Snail和Cyclin D1的表达，促进胆囊癌细胞的生长和迁移。

CIZ1能够作用于p53下游靶点DNA damage-regulated gene 1(PDRG1)，后者在结直肠癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、子宫癌中高表达。CIZ1能够诱导肿瘤相关基因AKT和PSA/KLK3的表达(Liu，Ren et al.2015)。