[发明专利]一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法

权利要求书

1.一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于包括以下步骤：

1）冻干前处理：

将制备好的利培酮微球分散于乙醇溶液中进行洗涤以去除苯甲醇； 用纯化水冲洗并用纯化水分散利培酮微球，制得利培酮微球混悬液，转入冻干盘；

2）预冻：

将隔板温度设定为-40℃至-10℃，保温1-4h，

将隔板温度经0.5-3h升温到-2℃至0℃，并保温0.5-3h，

隔板温度经0.5-3h降低至-40℃至-10℃；

上述预冻步骤至少重复一次；

3）主干燥阶段：

隔板温度在-40℃至-10℃保持10-30h，真空度0.1-0.3mbar；

4）解析干燥阶段：

隔板温度在2-30h内升温至10-40℃，保持1-5h，真空度保持0.01mbar；

隔板温度维持不变，真空度升高至10-200mbar，保持0.1-5h，释放真空得到冻干利培酮微球。

2.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤2）中，预冻：

将隔板温度设定为-30℃至-10℃，保温2-4h，

将隔板温度经1-3h升温到0℃，并保温1-3h，

隔板温度经1-3h降低至-30℃至-10℃，

上述预冻步骤至少重复一次。

3.如权利要求1或2所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤3）中，主干燥阶段：隔板温度在-30℃至-10℃保持15-25h，真空度0.1-0.3mbar。

4.如权利要求3所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤4）中，解析干燥阶段：

隔板温度在2-30h内升温至10-40℃，该升温过程为一步升温或梯度多步升温，保持1-5h，真空度保持0.01mbar；

隔板温度保持10-40℃，真空度升高至10-200mbar，保持0.1-5h。

5.如权利要求4所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤4）中，解析干燥阶段：

隔板温度经4h升至25℃，保温12h，真空度0.01mbar；

隔板温度经4h升至38℃，保温4h，真空度0.01mbar；

隔板温度保持38℃，真空度升高至10-200mbar，保持4h。

6.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤1）中，去除苯甲醇的具体过程为：

a）将制备好的利培酮微球分散于浓度为20-30wt%的乙醇溶液中，得到分散液A；

b）将所述分散液A加入到20-30wt%的乙醇溶液中，得到分散液B，在23-27℃洗涤2-4h；

c）升温至33-40℃洗涤2-4h；

d）过滤分离微球。

7.如权利要求6所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤a）中，乙醇溶液的温度为0-10℃。

8.如权利要求6所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤a）中，所述利培酮微球与分散液A的质量比为1:20-40。

9.如权利要求6所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，步骤b）中，所述利培酮微球与分散液B的质量比为1:100-500。

10.如权利要求1所述的一种低乙醇残留的利培酮微球冻干方法，其特征在于，所述利培酮微球的制备方法如下：以g计，将55-65g 7525乙交酯丙交酯共聚物和35-45g利培酮溶解到由715-725g乙酸乙酯和210-230g苯甲醇配成的有机相中；另行配制水相：70-74g聚乙烯醇、7120-7130g水、510-520g乙酸乙酯和230-240g苯甲醇；将有机相和水相通过静态混合器形成乳剂，将乳剂转移至由13000-14000g水和3580-3600g乙酸乙酯配成的骤冷夜中，在10℃以下洗涤3-5h，过滤收集微球，干燥。