[发明专利]一种氟代核苷及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，主要涉及一种氟代核苷及其合成方法。

背景技术

核苷是核酸的主要组分，有些核苷及其衍生物具有显著的生理功能，如次黄嘌呤核苷(肌苷)可治疗急性和慢性肝炎及风湿性心脏病，并有增加白血球等功效。5-氟尿嘧啶脱氧核苷能抗肿瘤，毒性比5-氟尿嘧啶低，对肝癌、胃癌、直肠癌、卵巢癌、膀胱癌有一定疗效。胞嘧啶阿拉伯糖苷对缓解白血病有显著效果。因此，研究核苷衍生物的合成工艺具有重要意义。

氟代核苷为一类新颖的核苷衍生物，其具有良好的化学、酶稳定性，并显示了优异的抗肿瘤、抗病毒活性，因而这一类化合物受到了人们的广泛关注，由于氟原子的特性，这一类化合物的合成都较为困难，其中的关键步骤在于糖环或碱基的氟化以及糖环和碱基之间的糖苷化，例如，氟代核苷的合成是以保护的2-氟-D-呋喃糖为糖基，经与不同碱基间的Vorbruggen糖基化偶联、脱保护等完成的。从价廉的呋喃核糖出发，经保护、取代、硅甲基化、脱保护、还原等反应可以合成重要的反应中间体5-氟-1-脱氧-D-呋喃核糖，最后经环硫化可以顺利得到氟代异核苷类化合物。

CN105693795A公开了一种二氟代核苷类抗癌药的制备方法，其以胞嘧啶为原料与六甲基二硅胺烷生成经硅醚保护基后再与2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯对接经盐酸后处理后得最终产品，但是该方法采用高温128-132℃条件下滴加胞嘧啶保护基溶液到糖基化合物溶液，这种高温不但增加了对设备的要求，操作安全性低，而且也增加了能耗，不利于降低成本。

因此，对于这类氟代核苷类抗癌药的合成工艺存在进一步的改进需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。

发明内容

为了克服现有技术存在的问题，本发明人在进行了深入研究之后，从而提供了一种氟代核苷及其合成方法，通过优化反应条件，调节原料配比，在滴加胞嘧啶保护基溶液到糖基化合物溶液中时，加入羟基磷灰石粉末，不但保证了中间体构型的正确选择和生产，而且提高产品纯度，反应温度温和，降低了对设备的要求，提高了操作的安全性，又降低了能耗，有利于降低成本。

第一方面，本发明提供一种氟代核苷的合成方法，包括如下步骤：

(1)将胞嘧啶与六甲基二硅胺烷在硫酸铵的催化下回流，加入溶剂并加热，获得胞嘧啶硅醚保护基溶液；其中，胞嘧啶、六甲基二硅胺烷、硫酸铵的摩尔比为1:(3-5):1；

(2)将2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶于溶剂搅拌均匀后加入催化剂并加热，获得2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液；

(3)向胞嘧啶硅醚保护基溶液加入羟基磷灰石粉末并加热，再滴加步骤(2)所得溶液，所述胞嘧啶硅醚保护基溶液与2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液的摩尔比为(1-3):1，恒温反应，再经硅藻土抽滤后向滤液中滴加盐酸搅拌后析出固体，烘干后获得β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-0-苯甲酰基-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐中间体；

(4)以甲醇和/或乙醇为溶剂，在pH为1-2的酸性条件下，将步骤(3)所得中间体进行羟基的脱保护，即得2’-脱氧-2’,2’-二氟代核苷。

发明人发现，若加入过量的反应原料会产生较多的中间产物，影响纯度。因此，本发明经过大量试验，得出上述配比，使反应产物的纯度达到较高水平，若超出本发明限定的范围，纯度明显降低，造成反应原料的浪费等不良影响。

优选地，步骤(1)所述的溶剂为正戊醇和/或异戊醇。

优选地，回流时间为2.5-3.5h，例如可以是2.5h、2.8h、3h、3.2h或3.5h，优选为3h。

优选地，步骤(1)所述的加热温度为68-78℃，例如可以是68℃、70℃、72℃、74℃、76℃或78℃，优选为63℃。

优选地，步骤(1)所述的胞嘧啶、六甲基二硅胺烷、硫酸铵的摩尔比为1:(3-4):1，例如可以是1:3:1、1:3.5:1或1:4:1，优选为1:4:1。

优选地，步骤(2)所述的2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯与催化剂的重量比为(50-80):1，例如可以是50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1或80:1，优选为65:1。

优选地，步骤(2)所述的催化剂为磷钨酸和/或磷钼酸。