[发明专利]一种天冬甜素的新用途

说明书

本发明公开一种化合物治疗细菌葡萄糖醛酸酶导致的疾病的药物中的用途，该化合物为天冬甜素、及其代谢产物或该化合物在药学上可接受的盐。以上化合物可以用于癌症的治疗、也可以缓解伊立替康引起的腹泻，非甾体类抗炎药导致的胃肠道溃疡，或调节其他经由细菌葡萄糖醛酸酶代谢的药物疗效与副作用，以及由细菌葡萄糖醛酸酶引起的相关病症。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及天冬甜素的新用途，具体而言，天冬甜素作为细菌β葡萄糖醛酸酶抑制剂及其应用。

背景技术

通过细菌β-葡萄糖醛酸酶，胃肠道中的微生物从葡萄糖醛酸化的化合物中夺走糖基用于能量供应，导致多种药物或其代谢产物从非毒性状态转化为毒性状态，从而影响药物的代谢和毒副作用^[1,2]。细菌β-葡萄糖醛酸酶影响的症状包括伊立替康导致的迟发性腹泻，以及非甾体类抗炎药导致的胃肠道溃疡等^[3,4]。

伊立替康(Irinotican，CPT-11)，商品名开普拓(Camptosar)，是临床上常用的抗肿瘤化疗药物之一，其主要靶点为I型DNA拓扑异构酶。自1996年上市以来，伊立替康广泛应用于结直肠癌，肺癌，脑肿瘤以及耐药性白血病和淋巴癌的治疗，并被列为治疗转移性结直肠癌的一线治疗药物。多年的临床应用发现，肠毒性是伊立替康主要的剂量限制性副作用之一，表现为迟发性腹泻，通常在病人使用药物24小时以后出现，主要特征包括不可预知性、高发病率及一定程度的致死率。统计数据表明，在接受伊立替康治疗的病人中高达88％的比例出现腹泻症状，其中20-30％的病人出现3-4级严重腹泻(CTCAE分级)，约3.5％的病人因严重腹泻引发的并发症而死亡^[5,6]。相当数目的病人因腹泻必须减少用药剂量甚至停止用药，迄今为止尚无有效治疗手段。

虽然近年来已发展出多种“第二代伊立替康”，如ONIVYDE(又称MM-398,PEP02,或nal-IRI,Merrimack Pharmaceuticals,Inc.)，一种伊立替康脂质体配方胶囊于2015年被美国FDA批准上市；PEG-SN38(连接聚乙烯的SN38，BelrosePharma Inc.)在临床三期实验阶段。尽管这些“新型伊立替康”提高了生物可利用度和药效，但是腹泻仍是难以克服的剂量限制性副作用。

腹泻发生机制与伊立替康的代谢途径具有密切关系。CPT-11的主要代谢场所为肝脏，CPT-11首先经羧酸酯酶(carboxylesterase，CES)脱去二哌啶基团生成活性代谢产物SN-38；随后在葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyl-transferase,UGT)的催化下SN-38接受糖基化修饰进一步转化成非活性代谢产物SN-38G^[7]。SN-38是伊立替康的主要活性代谢产物，对DNA拓扑异构酶的抑制能力是原药CPT-11及非活性代谢产物SN-38G一百倍以上，对快速分裂的肿瘤细胞具有极强的杀伤力^[8]。CPT-11及代谢产物部分进入血液循环，其余部分随胆汁排入肠腔。研究发现，肠道中富含的共生细菌将非活性代谢产物SN-38G作为能量来源之一，由细菌的β-葡萄糖苷酸酶(β-glucuronidase，β-GUS)脱去SN-38G的糖基以供给自身的能量，将其重新活化成SN-38，从而导致肠腔中毒性化合物SN-38浓度极大增加，杀伤肠上皮细胞并造成肠粘膜不可逆转的损伤，最终导致了迟发型腹泻的产生^[3,9]。因此选择性抑制肠道内细菌β-GUS酶的活性，可直接降低SN-38的局部浓度并保护肠道组织，从根本上预防和治疗迟发性腹泻。