[发明专利]聚乙二醇修饰水杨酸的合成方法

说明书

技术领域

一种聚乙二醇修饰物的合成方法，特别涉及到聚乙二醇修饰水杨酸的合成方法，属于化学和药物化学合成技术。

技术背景

水杨酸是临床应用的小分子药物。但是由于其半衰期较短，为维持一定的血药浓度，须频繁给药，这样会导致明显的峰谷效应。分子量大于400的聚乙二醇(PEG)无毒、无致畸性、无免疫原性，价廉易得，具有非常好的水溶性和生物相容性，单偶联药物分子时，可以将其优良性能赋予修饰后的药物，改变其在水溶液中的生物分配行为和溶解性。PEG在其修饰的药物周围产生空间屏障，减少药物的酶解，避免在肾脏代谢中很快消除，延长药物半衰期，并使药物能被免疫细胞识别，有利于发挥药效。大分子修饰药物这一领域是今年来的研究热点。水杨酸用PEG修饰后，可以延长其半衰期、增加溶解性，有利于人体吸收减轻其刺激作用。

发明内容

本发明公开了一种水杨酸的聚乙二醇修饰物的制备方法，该方法工艺简单、成本低廉，产率可达70％～78％。

为了达到上述目的，本发明制备的具有以下结构的乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物，其结构式如下：

n代表50～500的整数。

本发明的水杨酸的聚乙二醇修饰物室温下易溶于水。溶于二氯甲烷，三氯甲烷，四氢呋喃，丙酮，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺等多数有机溶剂，不溶于乙醚，石油醚，为白色固体粉末。

本发明的水杨酸的聚乙二醇修饰物采用两步完成：先用聚乙二醇与乙酰水杨酸-氯甲酰化物反应，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品。然后提纯乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的精制品。

具体步骤如下：

第一步，制备乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品：

先按照聚乙二醇：乙酰水杨酸-氯甲酰化物精制品：溶剂：三乙胺＝1:0.05～0.15:0.1～0.2:2.6～5重量比量取，然后依次加入反应瓶，在氩气气氛和磁力搅拌下，于50～70℃搅拌24小时，制得乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品。乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的结构式为

n代表50～500的整数；

第二步，乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的水解

将第一步制得的乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗品过滤，滤液中加入氢氧化钠水溶液，室温搅拌过夜，静置分液，有机相减压浓缩、乙醚析晶后用乙醚洗涤三次，真空干燥至恒重，制得水杨酸的聚乙二醇修饰物精制品，产物为白色固体粉末。

本发明的水杨酸的聚乙二醇修饰物可溶于水、乙醇、苯、四氢呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷溶剂，不溶于乙醚，石油醚。

上述方法中的原料乙酰水杨酸-氯甲酰化物需自行合成。合成步骤如下：

A.乙酰水杨酸与氯化亚砜反应，制得乙酰水杨酸-氯甲酰化物的粗品

先按乙酰水杨酸：氯化亚砜＝1：1.5～2.5重量比量取，然后在磁力搅拌下慢慢滴加氯化亚砜，滴加完成，加热回流，反应2～6小时，反应有气泡产生，待反应混合物中无固体和不再有气泡产生时，停止反应，制得乙酰水杨酸-氯甲酰化物的粗品；

B.纯化乙酰水杨酸-氯甲酰化物的粗品，得到精制品

先减压除去过量的氯化亚砜，再加入干燥的甲苯，回流，在减压除去甲苯，得到白色固体，即为乙酰水杨酸-氯甲酰化物的精制品。

所述的乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的制备方法的第一步的溶剂为苯或者甲苯。

本发明具有以下特点：

1.本发明中的原料聚乙二醇和氯化亚砜来源丰富，成本低。

2.本发明中的原料聚乙二醇含有两个羟基，具有较高的载药量。

3.由于本发明通过先活化乙酰水杨酸，将其接到聚乙二醇上，合成路线简单，反应时间短，生产效率高。

4.由于本发明采用的合成原料是易蒸馏的氯化亚砜，提纯方法简单，易于实现工业化生产。

5.本发明产物收率为70％～78％，产率高，同时提高了药效和给药安全性。

附图说明

图1是聚乙二醇修饰的水杨酸的合成路线图

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

第一步 乙酰水杨酸的聚乙二醇修饰物的粗制品的合成