[发明专利]一种治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂及其处方组成

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂，具有良好靶向性，属于新型纳米靶向药物领域研究。

背景技术

肺动脉高压(PAH)是临床上一大类肺血管疾病的总称，以肺血管阻力增加、原位血栓形成、肺血管重构为特征。临床表现为活动后呼吸困难、紫绀、咯血、晕厥、右心功能不全。该疾病一经确诊，即使采用目前最有效的治疗方案，患者一年的死亡率也高达15％。肺高压患者肺血管早期病理损伤主要表现为无肌细动脉肌化，腺泡周围肺小动脉中膜增厚，随着病情进展，血管分叉部位出现特征性的丛源性肺小动脉病变或丛集样病变。它们是肺血管病变过程中的重要环节，可向更严重的肺小动脉扩张、坏死性血管炎等类型进展，并由血管近端向远端累及，是肺血管重构能否逆转的关键点。在左肺切除联合野百合碱PAH模型中，HIF-1α主要在增殖内膜高表达，而血管其它部位，包括增厚的中膜并无表达。HIF-1α通过与目的基因启动子中低氧反应元件(5’-CGTG-3’)结合，调节基因转录促进蛋白合成，参与血管形成，糖代谢，红细胞生成等多种生理功能。HIF-1α参与了约80％糖酵解关键酶的表达，其中包含葡萄糖转运体(GLUTs)、己糖激酶-2(HXK-2)表达上调。细胞通过上调GLUTs和HXK-2加速对葡萄糖的摄取，以满足对能量需求。其他研究也表明GLUTs在野百合碱肺高压大鼠肺血管损伤部位特异性高表达。因此基于GLUTs为靶分子设计葡萄糖配基修饰的纳米制剂能实现药物向新生内膜处的靶向输送，避免药物对其他部位内皮的损伤，改善药物的治疗作用。

发明内容

本发明目的是提供一种葡萄糖基修饰的纳米制剂及其处方组成，其由以下成分所制成：药物、葡萄糖基、聚乙二醇材料和纳米制剂。该制剂的给药途径为静脉注射，用于治疗肺动脉高压，可显著提高灶部位靶向的能力，改善治疗作用。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种葡萄糖基修饰的纳米制剂及其处方组成，药物、靶向葡萄糖基、聚乙二醇材料和纳米制剂，通过聚乙二醇材料将纳米制剂与靶向葡萄糖基连接。

所述纳米制剂选自脂质体、乳剂体系、纳米晶体、聚合物胶束、纳米(微)囊(球)、无机有机纳米粒的一种或几种。

所述的药物为二氯乙酸盐(DCA)、西地那非、环孢素、前列环素、内皮素受体拮抗剂的一种或几种。

所述的聚乙二醇材料为长链或短链的PEG修饰材料。

所述的聚乙二醇材料为马来酰亚胺-聚乙二醇-琥珀酰亚胺。

所述的靶向葡萄糖基选自能与葡萄糖转运体(GLUTs)结合的D-葡萄糖、α-葡萄糖、β-葡萄糖、葡萄糖酸，葡萄糖二酸、葡萄糖醛酸、果糖、乳糖、甘露糖及其他多羟基醛中的一种。

本发明是利用聚乙二醇功能材料(DSPE-PEG2000-NH₂)将纳米制剂与葡萄糖基连接。葡萄糖醛酸溶解于甲醇/pH 4.0PBS(80/20,v/v)中，加入EDC·HCl和NHS，搅拌。然后加入DSPE-PEG2000-NH₂，继续反应。产物减压蒸发除去甲醇，沉淀物离心冻干即得DSPE-PEG2000-glu。

本发明最后提供了所述葡萄糖基修饰的纳米制剂及其不同药物处方组成在肺动脉高压发病治疗中的应用。

有益效果：

本发明的治疗肺动脉高压发病的葡萄糖基修饰的纳米制剂中，纳米制剂可负载水溶或难溶性药物，且具有较高的载药能力，能增加药物在病灶部位的蓄积；葡萄糖靶基修饰后可显著提高灶部位靶向的能力，改善治疗作用。

实施例1-5中所制备得到的纳米制剂利用动态光散射纳米粒径仪测定粒径、粒径多分散系数和ZETA电位；利用扫描电镜和透射电镜进行表征。本发明制得的纳米制剂粒径范围为50-200nm，电位约为-25mv。

附图说明

图1为实施例1制得纳米制剂的粒径分布图。

图2为实施例1制得纳米制剂的透射电镜图。

图3为实施例1制得纳米制剂的体外释放曲线。

图4为实施例1制得纳米制剂的药物包封率。

具体实施方式

实施例1

处方：

制备方法：