[发明专利]一种合成1,7‑二‑（4‑羟基苯基）‑庚烷‑1,4‑二烯‑3‑酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明涉及一种合成1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮的方法。

背景技术

肿瘤是危害人类健康的主要疾病之一,居各类疾病死亡率的第二位。近年来环境的不断恶化引发肿瘤发病率不断升高,寻找一种安全、高效的肿瘤预防与治疗药物迫在眉睫。药理研究证实，姜黄素类化合物有着广泛的生物活性，对癌症、神经性疾病、心血管疾病、代谢疾病、炎症等多种生理疾病有着显著的预防和治疗效果。其中，抗癌活性备受关注，姜黄素可以抑制多种肿瘤细胞的生长，抗癌谱广，毒副作用小，可作为抗突变剂以及抗促癌剂，对肿瘤的发生、发展多阶段均有明显的抑制效果，对同一肿瘤同时发挥多种效能，且研究表明，姜黄素类化合物对多药耐药性具有良好的逆转效果。美国国立肿瘤研究所己将姜黄素列为第3代癌化学预防药。

1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮是一种在槲寄生中提取到的具有较好抗肿瘤活性的姜黄素类化合物，并与姜黄素对比，其生物利用度更高、稳定性更好，抗癌活性更好：对多种癌细胞株具有良好的抑制作用，乳腺癌SKBr3细胞株IC50更能达到1.7nmol/L，是一种极具前景的抗肿瘤药物候选物。该化合物为结构式1表示。

结构式1

目前，1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮仅天然存在，仅能通过对槲寄生的提取、分离、纯化获得，存在着纯度低、含量少、提纯难、价格昂贵等缺点，因此，研究开发一条简单的合成1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮的方法、使其能够化学合成乃至大规模生产非常重要。

发明内容

本发明目的在于以对羟基苯丙酸和对羟基苯甲醛作为起始原料，合成出对乳腺癌治疗具有优越活性的姜黄素类似物1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮，并且其活性优越于天然产物姜黄素。

本发明是这样实现的：

一种合成1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮的方法，以3-(4-羟基苯基)丙酸和4-羟基苯甲醛为原料，其步骤是：

(一)3-(4-羟基苯基)丙酸为原料，经过酯化、甲基保护、还原、氧化得3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙醛；

(二)4-羟基苯甲醛经过醚化、羟醛缩合反应得4-(4-(甲氧基甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮；

(三)将4-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丁-3-烯-2-酮和3-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)丙醛进行羟醛缩合，再与盐酸反应，得到1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮。

具体地，步骤(一)包括如下步骤：

(1)以3-(4-羟基苯基)丙酸和甲醇或乙醇进行酯化反应得到3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯或3-(4-羟基苯基)丙酸乙酯；

(2)将3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯与溴甲基甲醚或氯甲基甲醚反应添加甲氧甲基保护基得到甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸甲酯；

(3)将甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸甲酯用四氢锂铝还原得到3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇；

(4)将3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙-1-醇与草酰氯、二甲基亚砜反应氧化，以三乙胺游离出产物，得到3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙醛。

步骤(1)的反应温度为+20～+80℃，反应时间为2～4h；

步骤(1)中3-(4-羟基苯基)丙酸与甲醇或乙醇的重量体积比(g/mL)为：1：2.5-10；

步骤(2)的反应温度为+40～+65℃，反应时间为4～5h，使用N,N-二异丙基乙胺作为催化剂；

步骤(2)中3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯与溴甲基甲醚或氯甲基甲醚的重量体积比(g/mL)为：1：0.5-1.3；催化剂与3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯的重量体积比为：1：1.2-2.7。

步骤(3)的反应温度为0～+35℃，反应时间为1.5～2.5h；

步骤(3)中甲基3-(4-(甲氧基甲基)苯基)丙酸甲酯与四氢锂铝的重量比(g/g)为：1：0.4-1.5；

步骤(4)的反应温度为-80～-60℃，反应时间为2～8h；