[发明专利]一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法

说明书

本发明公开了一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法，该方法以图1所示化合物对氨基水杨酸为起始原料来合成乐伐替尼。本发明公开的方法反应条件温和，且无需特殊反应的设备，适用范围更加广泛。本发明公开的方法所用原料和试剂容易从市场购得，从而有利于降低生产成本。本发明公开的方法工艺操作简单，合成周期短，从而更适合于大规模、工业化生产乐伐替尼。本发明公开的方法不仅合成效率高，而且合成的乐伐替尼的纯度也很高。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体是一种抗癌药物乐伐替尼的合成方法。

背景技术

乐伐替尼是由日本卫材公司研发的，可用于治疗甲状腺癌、肾癌、神经胶质瘤、肝癌、卵巢癌等实体瘤，已于2015年2月获FDA批准上市。化学名为4-[3-氯-4-（环丙胺基羰基）氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，分子式为C₂₁H₁₉ClN₄O₄，相对分子量为426.85，化学结构式为：

乐伐替尼是一种多靶点酶抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖并与其他促血管生成和致癌信号通路相关的TRTk外，还能与血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶作用，选择性抑制其活性。作为治疗甲状腺癌的首个分子靶向治疗药物，乐伐替尼是一种重磅药物，年销售额有望达十亿美元。乐伐替尼不仅可用于治疗甲状腺癌，治疗肝癌、肾癌、皮肤癌等的临床研究也正在进行，相信在不久的将来乐伐替尼将实现更大的药用价值。

现有技术中包括一种通过4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺与1-(2-氯-羟基苯基)-3-环丙基脲反应合成了乐伐替尼，具体如下所示：

此路线虽然能合成乐伐替尼，但是合成过程中使用了具有一定毒性的氯甲酸苯酯，氯甲酸苯酯不仅具有高毒性，且不易在市场上购得，制备也较复杂，而且该路线在后续的反应中会产生毒性较大的苯酚；此外此路线未对氨基和羟基进行保护，会产生一些杂质影响产品分离提纯。

现有技术中还包括一种以4-氨基-3-氯苯酚为原料，经与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺对接，再与氯甲酸苯酯发生酰化反应，最后与环丙胺反应得到乐伐替尼，具体流程如下所示：

此法合成了乐伐替尼，但合成过程也使用了氯甲酸苯酯，极大的限制了其工业化生产。

本专利对乐伐替尼合成工艺及路线重新进行了设计，以乐伐替尼中间体（1）和乐伐替尼中间体（2）为原料合成乐伐替尼，并对乐伐替尼中间体（1）和乐伐替尼中间体（2）的合成工艺及路线重新进行了设计。

现有技术中在抗癌药物Lencatinib的合成中报道了以2-甲氧基-4-氨基苯甲酸甲酯和邻氯硝基苯为起始原料，经与麦氏酸对接后经合环、氯代及氨解制得7-甲氧基-4氯-喹啉-6-甲酰胺（乐伐替尼中间体（1））；具体如下所示：

该路线虽能成功合成乐伐替尼中间体（1），但产品收率不高且合成路线比较长，中间体A不稳定易分解，操作繁琐。

现有技术中还报道了以对氨基苯磺酸为初始原料，经过重氮反应，滴加至间氯苯酚水溶液中，过滤取滤液，用有机溶剂冲洗滤饼，合并有机相，纯化得到4-氨基-3-氯苯酚，再对4-氨基-3-氯苯酚进行氨基保护制得乐伐替尼中间体（2）其合成路线如下：

该方法虽能成功合成4-氨基-3-氯苯酚，但产品收率不高且反应条件苛刻，反应过程中易喷料，中间产物易分解变质，4-氨基-3-氯苯酚在纯化过程中易氧化变质，不易于操作。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中，乐伐替尼合成方法的存在的原料有毒性、路线较长、不适应工业化放大生产需求等问题。