[发明专利]2‑吡咯‑5‑氟苯并咪唑的微波合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化工合成领域，具体涉及医药及化工中间体2-吡咯-5-氟苯并咪唑I的微波合成工艺。

背景技术

苯并咪唑是一类特殊的二氮芳杂环，其咪唑环上1-位氮原子上的孤对电子参与环状共轭，所连氢原子易于离去；使得该类结构具有一定酸性及碱性，可与强碱形成盐。此外，苯并咪唑可与生物酶或受体等形成氢键，与金属离子配位等；这些特性赋予苯并咪唑类衍生物多种多样的生物活性。

作为一类重要的医药化工中间体，苯并咪唑的衍生物可作为质子泵抑制剂、具有强效抑酶、抑酸及细胞保护作用，具有抗癌、驱虫等方面活性，另有一些取代苯并咪唑分子具有独特荧光性质，可作为分子探针。此外，保护氟原子或含氟基团是在药物开发中涉及的一类重要药效基团，许多药物分子中都含氟，最典型的例如氟喹诺酮类抗菌药物等。专利WO2012116440报道了一系列三氟甲基、氟或溴原子取代的苯并咪唑类化合物具有抑制钠离子通道效用，可调节电压门控离子通道，用于治疗疼痛，癫痫，帕金森病，情绪障碍等疾病。2-吡咯-5-氟苯并咪唑I(化合物I)是合成这类具有钠离子通道抑制活性的衍生物、以及其他苯并咪唑化合物的重要医药中间体。化合物I，其化学结构如下所示，其CAS登记号为885277-90-7；英语名称为5-Fluoro-2-pyrrolidin-2-yl-1H-benzoimidazole，该化合物在中国专业的高端化学试剂公司百灵威化学试剂公司的报价高达1克1694元，5克4950元。

有关2-吡咯-5-氟苯并咪唑I的便捷合成，鲜有文献报道。为此，本发明旨在提供一种2-吡咯-5-氟苯并咪唑I的便捷合成工艺，已解决目前采购价格昂贵的问题。

发明内容

本发明提供了一种2-吡咯-5-氟苯并咪唑I的微波合成工艺，包括步骤：将4-氟邻苯二胺和脯氨酸在多聚磷酸(简称：PPA)中在高温以及微波照射下反应一段时间得到，见以下反应式一。

一种优选的实施方式，本发明提供的2-吡咯-5-氟苯并咪唑I的微波合成工艺，其中，所述的高温为120℃-200℃，优选150℃-180℃；更优选175℃-180℃。

一种优选的实施方式，本发明提供的2-吡咯-5-氟苯并咪唑I的微波合成工艺，其中，所述的反应时间为2-20分钟，优选5-10分钟；更优选8-10分钟。

本发明通过将4-氟邻苯二胺和脯氨酸在多聚磷酸PPA中，在180℃微波照射下反应数分钟，高收率制备得到2-吡咯-5-氟苯并咪唑I。通过对比实施例，可以得出本发明的微波合成方法极大地减少了2-吡咯-5-氟苯并咪唑I的反应时间，同时也简化实验操作，提高了收率；从而极大地减低产物的制备成本，符合工业化要求。

具体实施方式

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。

实施例1. 2-吡咯-5-氟苯并咪唑I(化合物I)的制备

将4-氟邻苯二胺(4g，31.7mmol)，脯氨酸(4.38g，38.1mmol)和多聚磷酸(20mL)的混合物在180℃下搅拌均匀，并同时用微波下照射反应10min。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后将反应液倒入200mL冷水中。将混合物用饱和Na₂CO₃中和至pH＝8，添加NaCl至饱和，所得溶液缓慢沉淀出固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。收集滤液，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并用无水MgSO₄干燥后，减压浓缩得到5.98g的灰色固体粗品；用乙酸乙酯重结晶后得到目标产物I，为灰白色固体(5.46g，84％)。¹HNMR(400Mz,DMSO-d₆):7.4(m,1H),7.2(m,1H),6.9(m,1H),4.3(m,1H),2.9(m,2H),2.1(m,1H),1.9(m,1H),1.7(m,2H).C₁₁H₁₂FN₃Mol.Wt.:205.23；LC-MS:206(M+1).HPLC purity:>95％.