[发明专利]1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法

权利要求书

1.(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，该方法以3-丁炔-1-醇为原料，经过羟基保护，1,2加成，取代反应，通过semipinacol重排的方法构筑消旋氮杂[4.4]螺环化合物，再通过手性拆分分离得到产品；

该方法采用以下步骤：

（1）以3-丁炔-1-醇为原料在三乙胺的条件下和对甲苯磺酰氯反应对羟基进行对甲苯磺酰基(Ts)保护得到3-丁炔-1-对甲苯磺酰酯；

（2） 3-丁炔-1-对甲苯磺酰酯在碱性条件下对环丁酮进行1,2-加成得到4-(1-羟基环丁基) -3-丁炔-1-对甲苯磺酰酯；步骤（2）中控制反应温度为-78～0℃，在正丁基锂的作用下进行加成反应，3-丁炔-1-对甲苯磺酰酯与环丁酮的摩尔比为1:1～1.2；

（3）4-(1-羟基环丁基) -3-丁炔-1-对甲苯磺酰酯进行取代反应得到4-苄胺-1-丁炔环丁醇；步骤（3）中利用苄胺在60-90℃的条件下对4-(1-羟基环丁基) -3-丁炔-1-对甲苯磺酰酯进行取代反应，反应过程中添加过量的碱去中和产生的酸性物质，苄胺与对4-(1-羟基环丁基) -3-丁炔-1-对甲苯磺酰酯的摩尔比为1:1～1.5；

（4）4-苄胺-1-丁炔环丁醇在催化剂三苯基膦氯化金的作用下发生Semipinacol重排反应得到消旋氮杂[4.4]螺环化合物1-苄基-1-氮杂[4.4]壬烷-6-酮；步骤（4）中所述的催化剂为三苯基磷氯化金，4-苄胺-1-丁炔环丁醇在催化剂加入量为0.1-1 mol%的条件下，控制反应温度为40-60℃加热反应1-2h；

（5）1-苄基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮在钯/碳作用下先脱除苄基(Bn)保护基得到1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮，在手性拆分剂酒石酸作用下进行第一次粗分离得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐，利用氢氧化钠碱化，再用手性拆分剂樟脑磺酸进行二次拆分得到(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐；

（6）对(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的樟脑磺酸盐进行碱化和保护制备得到(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮；所述R基选自Boc, Bn, Ts, PhCO。

2.根据权利要求1所述的(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，步骤（1）中控制温度为0 °C到室温、按照3-丁炔-1-醇，三乙胺及对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1-1.5:1.5-2的比例混合反应10-12h。

3.根据权利要求1所述的(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，步骤（5）中利用酒石酸进行粗分离，在室温下，将1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与等摩尔量的酒石酸加入到丙酮中反应6-10 h。

4.根据权利要求1所述的(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，步骤（5）中利用樟脑磺酸进行二次拆分，在室温下，将与(S)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的（L）-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6-10 h；将与(R)-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的酒石酸盐碱化后与等摩尔量的（D）-樟脑磺酸加入到异丙醇中反应6-10 h。

5.根据权利要求1所述的(S)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮与(R)-1-R基-1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮的制备方法，其特征在于，步骤（6）在碱性条件下，加入酸酐或酰氯，反应2-24h，1-氮杂螺[4.4]壬烷-6-酮、碱与酸酐或酰氯的摩尔比为1: 1.5～3 :1.2～1.5。