[发明专利]一种注射用硫酸艾沙康唑鎓及其冻干工艺

说明书

本发明涉及一种注射用硫酸艾沙康唑鎓及其冻干工艺，本发明的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，由以下组分制备而成：硫酸艾沙康唑鎓，甘露醇，硫酸，注射用水，它是一种常温保存即可，同时复溶时间短，稳定性好的的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，所述的冻干制剂，冻干后水分不大于1.0％；硫酸艾沙康唑鎓纯度不低于98.5％；在冻干前、冻干后，杂质增长总量不大于0.15％；在常温条件下保存6个月，杂质增长总量不大于0.2％。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种水分低、高纯度、质量 稳定的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂及其制备工艺。

背景技术

硫酸艾沙康唑鎓，商品名Cresemba，为(Isavuconazole)的前药， 由Astellas研发，结构式如下：

硫酸艾沙康唑鎓是一种抗真菌药物，用于治疗有侵袭性曲霉菌病和侵 袭性毛霉菌病成年患者，这两种真菌感染多发于血癌(克隆性白血病) 患者。侵入性曲霉病是非常罕见的同时又非常棘手的真菌病，主要发 生于免疫系统紊乱或受到抑制的患者，比如白血病。毛霉菌病也是罕 见的病发速度很快的真菌病，发病率及死亡率极高。

2015年3月6日，美国FDA批准该药用于侵袭性曲霉菌病和侵袭性 毛霉菌病治疗中用于18岁及以上年龄患者。

硫酸艾沙康唑鎓在水溶液中稳定性较差，且对热非常敏感，因此不能 采用终端灭菌工艺。国外上市的硫酸艾沙康唑鎓为无菌冻干粉针剂和 胶囊剂，其中无菌冻干粉针剂处方中采用甘露醇作为冻干保护剂，硫 酸作为pH调节剂，但其最终制剂需要在2-8℃保存，不利于运输， 使用时需要预热，复溶时间长等。

采用现有冷冻干燥技术制备的硫酸艾沙康唑鎓为无菌冻干粉针剂有 以下缺点(1)产品外观较差、水分高、冻干过程中有关物质增长显 著、冻干品复溶可见异物不合格、冻干后产品稳定性差；(2)冻干 时间长、能耗高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种常温保存即可，同时复溶时间短，稳定性 好的的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂。本发明所述的注射用硫酸艾 沙康唑鎓冻干制剂，冻干后水分不大于1.0％；，硫酸艾沙康唑鎓纯 度不低于98.5％；在冻干前、冻干后，杂质增长总量不大于0.15％； 本发明的注射用硫酸艾沙康唑鎓在常温条件下保存6个月，杂质增长 总量不大于0.2％。

为此，本发明提供一种制备注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂的冻干工 艺，本发明通过对其预冻工艺、升华工艺的研究，控制预冻速度、时 间及增加反复预冻操作，控制升华速率、温度、真空度及时间，进而 获得本发明的制剂产品。

本发明的注射用硫酸艾沙康唑鎓冻干制剂，由以下组分制备而成：硫 酸艾沙康唑鎓，甘露醇，硫酸，注射用水，各组分的配比如下(1000 支)：

(1)硫酸艾沙康唑鎓372.6g；

(2)甘露醇96g；

(3)硫酸适量(调pH至1.0-2.0)；

(4)加注射用水至3000ml；

其中，甘露醇作为冻干保护剂，硫酸作为pH调节剂，

本发明的工艺包括将上述配方的药物配制成药液，在进行如下处理， 处理步骤及工艺如下：

a.将装有3ml药液的中硼硅管制瓶摆入板层预降温至-10℃的冷冻干 燥机内；

b.以每小时30～35℃的速率将冷冻干燥机搁板温度降至-40℃以下；

c.当制品温度降至-40℃以下时，保温2～4小时；

d.将搁板温度升至-25～-30℃，保温1～2小时；

e.将搁板温度降至-40℃以下时，保温1～2小时；