[发明专利]一种胎盘样硫酸软骨素A免疫组合物及应用

说明书

本发明涉及一种胎盘样硫酸软骨素A免疫组合物及应用，具体公开了一种避孕用免疫组合物，其中包含至少一种胎盘滋养层细胞特异表达多糖和/或蛋白抗原，所述的胚胎或胎盘滋养层细胞特异表达多糖选自胎盘样硫酸软骨素A。免疫组合物中还包含胎盘样硫酸软骨素A核心蛋白CSPG4的B细胞优势抗原表位。本发明首次提出避孕疫苗针对附植早期这样一个胎盘形成和胚胎发育的关键、敏感的时期，靶向附植执行关键细胞滋养层细胞的观点，提高避孕的敏感性和有效性。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体涉及一种胎盘样硫酸软骨素A免疫组合物及应用。

背景技术

目前，还没有一种避孕疫苗应用于临床实践。避孕疫苗的靶标主要针对激素或者生殖细的某些组份，这些激素或者和生殖细胞相关组分通常在生殖过程发挥关键作用，如通过抑制生殖细胞产生(精子或者卵子)或者抑制生殖细胞的功能，以及阻碍正常妊娠进展和维持^[1]。在这些组分中，精子成为第一个避孕疫苗靶标，1899年诺贝尔奖获得者Landsteiner和Metnikoff分别开展了抗精子抗体研究，注射抗精子抗体能够起到避孕的效果；随后外科医生Morris在1937年申请了第一个抗精子避孕疫苗的美国专利，尽管这一疫苗能够在生育妇女中产生可逆的避孕效果，其不明确的副作用阻碍了其临床应用^[2]。目前，有多种激素和生殖细胞组分被用来开展避孕疫苗的研究(如表1)。

表1.已有研究避孕疫苗的靶向分子

第一，靶向激素分子及其受体的避孕疫苗。合适的特异性抗激素抗体能够阻断生殖活动所需激素正常功能的行使，用激素免疫成熟个体刺激机体产生足够滴度的具有生物中和性的抗体，只要有足够的抗体滴度，接种疫苗者就能保持避孕状态^[5]。目前，GnRH已经通过多种动物实验进行验证，如通过免疫去势来控制野生动物种群，在人的临床实验中，GnRH被用来延长产后妇女的无排卵期，同时被用于男性避孕和前列腺癌的治疗[3^,10]。FSH避孕疫苗已经在男性上开展了I期临床实验，主要评估其免疫原性以及对精子发生的影响，但是得到的结果并不理想，发现其仅有很弱的免疫原性，能够减少精子的数量和活力，但对精液的其他参数无显著影响^[4]。hCG疫苗能够阻止母体妊娠识别来终止早期妊娠，目前已经成功的在女性身上开展了I期和II期临床实验，发现其是一种非常有前景的避孕疫苗^[11,12]。几种以hCG为基础的避孕疫苗已经开展了广泛的临床前期和临床期研究，如β亚单位hCG疫苗和羧基末端肽β亚单位hCG疫苗^[13-15]，这些疫苗通过中和hCG的促黄体作用来阻止或者干扰围植入期胚胎附植，这类疫苗也被用来抑制类固醇激素的过量分泌，如子宫肌瘤、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位和性早熟等^[11]。但是，靶向激素及其受体类避孕疫苗仍然存在避孕失败的风险，且会造成机体内分泌紊乱，扰乱卵巢功能，影响健康。

第二，靶向生殖细胞相关分子。细胞表面通常会存在的抗原分子，这些表面抗原通常具有组织特异性，免疫原性强，容易刺激机体产生相应的抗体。透明带抗原是其中之一，这是一种非细胞成份、特异性的细胞外基质糖蛋白，覆盖在雌性生殖细胞卵子和围植入期胚胎表面，在卵泡形成、受精、早期胚胎发育等过程中起关键作用，被认为是非常有前途的候选避孕疫苗^[16]。透明带避孕疫苗可能通过阻止透明带被子宫蛋白酶水解，影响精子穿透或者胚胎植入，成为一种堕胎疫苗^[8,17]。透明带避孕疫苗需要诱导机体产生很高的抗透明带抗体滴度才能阻止受精，但过高的抗透明带抗体通常很难维持，而且可能造成卵巢损伤，引起原始卵泡过早失活，因此在解决损伤卵巢这一缺陷之前很难得到推广应用。