[发明专利]三氮唑衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种PDE抑制剂，特别是涉及一种PDEδ抑制剂。具体地，涉及一种通式(I)所示的三氮唑衍生物及其制备方法和用途。该系列化合物具有较好PDEδ抑制活性，适宜用于制备治疗或预防KRas‑PDEδ介导的疾病的药物，特别适合应用于制备KRas‑PDEδ介导的抗肿瘤药物，其通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

技术领域

本发明涉及PDE抑制剂，特别是涉及三氮唑衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁着人类的健康和生命，是全球发病和死亡的主要原因。根据世界卫生组织公布的数据，2012年全球约有1400万新发癌症病例和820万癌症死亡病例，在未来20年中，预计每年癌症新增病例将由2012年的1400万上升到2400万。我国癌症的发病率与世界水平接近，但死亡率高于世界水平。最新癌症报告数据，2015年中国癌症发病人数为429.2万，约占全球发病的五分之一；癌症死亡人数为281.4万，约占当年全球癌症死亡人数的四分之一。

恶性肿瘤的发生发展与癌基因的突变与过度表达，抑癌基因的失活与丢失和信号通路功能紊乱等密切相关，是多因素作用、多基因参与、多阶段发展、多层次联系的癌基因依赖的分子网络疾病。研究发现，大约30％的肿瘤存在Ras基因的突变激活及Ras蛋白过表达的现象。Ras基因编码的Ras蛋白主要介导细胞的增殖、生长、分化和凋亡。当Ras信号传导变得十分活跃时，正常的组织细胞就会向癌细胞转化，导致肿瘤的发生。Ras蛋白参与细胞信号的传导，在其上游是活化的受体酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)，在其下游主要是级联放大反应。Ras-GTP活性形式通过蛋白-蛋白相互作用，与下游的效应分子如Raf、PI3K等效应因子形成复合物，激活下游的信号通路，完成信号的传导，发挥生物学功能。虽然以Ras为分子靶标进行抗肿瘤药物研发已经将近20年，但是还没有针对Ras的抗肿瘤药物上市。

PDEδ曾被认为是PDE6的一个没有催化活性的亚基。最近研究表明，在Ras蛋白完成法尼基化、外切酶切除三个氨基酸残基和甲基化后修饰后，正是法尼基结合蛋白PDEδ与K-Ras4B上的法尼基结合，然后将K-Ras4B转移至细胞膜定位。完成细胞膜定位的K-Ras4B在细胞外各种信号因子的刺激下，通过与下游效应器结合，进而完成信号传导，调节细胞的增殖分化。基于上述研究结果，Anchal Chandra等人认为将PDEδ抑制或降解阻止RAS蛋白向细胞膜的转移，可以阻止Ras蛋白发挥生物作用。目前已经报道了三类PDEδ抑制剂，这三类抑制分别是苯并咪唑类、哒嗪并吡唑类和磺酰胺类。第一个PDEδ抑制是2013年德国的马克斯普朗克分子生理学研究所的Gunther等报道Deltarasin。Deltarasin的分子活性为IC₅₀＝38nM，细胞活性为IC₅₀＝5-20μM。2016年德国的马克斯普朗克分子生理学研究所的Bjorn等报道了第二个PDEδ抑制剂Deltazinone。该化合物的分子活性为IC₅₀＝8nM，但是细胞活性和Deltarasin相当为IC₅₀＝5-20μM。2017年德国的马克斯普朗克分子生理学研究所的Pablo等通过Alfa筛选技术对化合物库(200 000)进行筛选，发现一类磺胺类化合物对PDEδ具有很好抑制作用，并通过结构优化发现并报道了第三类PDEδ抑制剂Deltasonamide。其中Deltasonamide1的IC₅₀＝203pM，Deltasonamide2的IC₅₀＝385pM，其细胞活性为0.75-1μM。这三类抑制剂的分子活性都非常好，但是细胞活性都比较差，而且分子骨架单一，成药性欠佳。因此需要研发结构新颖、活性更好的PDEδ抑制剂。

发明内容

基于此，提供一种在细胞水平具有较好PDEδ抑制活性的三氮唑衍生物及其制备方法和用途。

具有式(I)结构的三氮唑衍生物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子：

其中，X为H、S或CH₂；