[发明专利]一种西他列汀中间体的制备方法

权利要求书

1.一种如式2所示的化合物的制备方法，其步骤如下：

(1)开环反应：温度为零下20℃至零下50℃，以氯化亚铜为催化剂，2,4,5-三氟溴苯与格式试剂RMgX，其中R为异丙基，X为卤素，发生格林尼亚反应，生成的化合物再与如式3所示的化合物发生开环反应，得到如式4所示的化合物；

(2)取代-水解反应：在温度在70-80℃条件下，式4所示化合物、醋酸钠、四丁基溴化铵发生反应，得到如式6所示的化合物；

(3)氧化反应：如式6所示的化合物与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、次氯酸钠、亚氯酸钠、缓冲剂中发生氧化反应，得到如式2所示的化合物，所述的缓冲剂为磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)格式试剂RMgX为异丙基氯化镁或异丙基溴化镁，步骤(1)采用四氢呋喃与甲苯、四氢呋喃与甲基叔丁基醚、四氢呋喃与二甲苯、乙醚与甲苯、乙醚与二甲苯、乙醚与甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃与甲苯、2-甲基四氢呋喃与二甲苯、2-甲基四氢呋喃与甲基叔丁基醚中的一种为介质；2,4,5-三氟溴苯：异丙基氯化镁：如式3所示的化合物的摩尔比是1：1.5-2.5：0.6-1。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)采用DMF、DMAC、EA、DCM、THF、二氧六环中的一种为介质。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中介质为乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、C1-C6单卤或多卤烷烃其中的一种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：如式3所示的化合物的制备方法，其步骤如下

(a)酯化反应：如式7所示的化合物，在介质甲醇中，控制温度在0-15℃，加入氯化亚砜，在室温25℃反应，得式8所示的化合物；

(b)酰化反应：如式8所示的化合物中，在介质二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一种，控制温度0-15℃加入三乙胺，控制温度在15-25℃加入含有保护基团PG的化合物的二氯甲烷溶液，在室温20-25℃反应得式9所示的化合物；

(c)还原反应：如式9所示的化合物中，加入还原剂，控制温度在15℃，与甲醇反应，得式10所示的化合物；

(d)取代反应：如式10所示的化合物，在介质三乙胺中，加入MsCl反应，得到如式11所示的化合物；

(e)关环反应：如式11所示的化合物，加入环合试剂反应，得到如式12所示化合物；

(f)取代反应：如式12所示的化合物，在溶剂DMF中，加入氯化锂反应，得到如式3所示的化合物。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(a)中化合物7与氯化亚砜的摩尔比为1.0:2-3。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的含有保护基团PG的化合物为Boc酸酐，所述的步骤(b)中化合物8：三乙胺：Boc酸酐的摩尔比为1.0:2-4:1-1.5。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(c)中还原剂为硼氢化钠，化合物9：硼氢化钠的摩尔比为1.0:2.2-2.5。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(d)化合物10：甲基磺酰氯的摩尔比1.0：2.2-2.5。

10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(f)中化合物12：氯化锂的摩尔比是1.0：1.2-1.5。