[发明专利]一种穿琥宁的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种穿琥宁的制备方法。

背景技术

1896年，Boorsma等人首次从穿心莲根茎中分离出一种无色结晶物质，20世纪初，Gorter对其进行结构鉴定，确认为二萜内酯类化合物，即为穿心莲内酯，又名穿心莲乙素，是穿心莲的主要成分，主要存在与穿心莲叶中。具有清热解毒、抗菌消炎功能，是治疗上呼吸道感染、急性菌痢、病毒性感冒等常用中成药穿心莲制剂的主要有效成分。20世纪70年代初，国内开始将穿心莲的茎叶或全草提取后，制成了穿心莲片等普通口服制剂。

穿心莲内酯是大分子化合物，难溶于水，以往临床上主要是口服剂型药物。为方便临床使用，药物研究人员在穿心莲内酯改性方面做了大量的工作，其结构改造工作的重点是对活泼羟基选择性酯化和其他基团的取代反应、双键的氧化、加成、还原以及分子内部环化和内酯环替换等反应。通过在内酯环和二萜环上引入不同的亲水基团，增加化合物水溶性，目前已开发出多种穿心莲内酯及其衍生物的注射剂。其中莲必治、喜炎平、穿琥宁、炎琥宁四大注射机产品长期占据穿心莲内酯药物市场的主导地位。

穿琥宁，结构与炎琥宁相似，是由穿心莲内酯脱水、羟基酯化后成钾盐形成的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯单钾盐，化学名为14-脱羟-11,12-二脱氢穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯单钾盐，分子式为C₂₈H₃₅KO₁₀，分子量为570.68，外观为类白色至微黄色的结晶性粉末，无臭，味苦；略具引湿性。穿琥宁溶于稀乙醇，不溶于三氯甲烷，溶于1％碳酸氢钠溶液。

穿琥宁广泛用于治疗病毒性肺炎、流感病毒引起的急性上呼吸道感染、急性支气管炎、小儿支气管肺炎、痢疾、流行性乙型脑炎、肺心病及哮喘发作等疾病的治疗，特别对病毒性和细菌性上呼吸道感染及痢疾十分有效，对婴幼儿肺炎效果尤佳，是目前较为理想的重要抗生素。其毒副作用小，无需皮试，经过多年的应用已得到了广泛的认可，国家中医药管理局已将其列为中成药十大急救药物。穿琥宁被称为天然抗生素，为全国中医医院急诊科的首批必备中成药之一。

现有制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的技术主要是以吡啶为溶剂，一种是在负压条件下反应：由穿心莲内酯与琥珀酸酐、无水亚硫酸钠及无水吡啶再真空度520～620mmHg条件下沸水浴中回流反应进行制备，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯收率约为60.5％，该方法实际操作过程较难控制，特别是在真空条件下不利于工业化生产；另一种是在常压下反应：在惰性气体如氮气或氩气保护下，在常压下由穿心莲内酯与琥珀酸酐、无水亚硫酸钠在吡啶的沸点温度下回流数小时反应进行制备，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯收率约为70.5％，两种方法所得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯收率偏低，且所使用的吡啶，对环境易产生污染；操作上，也不易操作，味道难闻，且易引起中毒等，不适合工业化生产。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种穿琥宁的制备方法，该制备方法操作简单、安全性高、毒性小，在常压下能够很容易地得到穿琥宁，保证了产品质量，成本低且适合工艺化生产。

本发明的目的采用如下技术方案实现：

一种穿琥宁的制备方法，包括：

脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤：以穿心莲内酯为初始原料，在非吡啶溶剂中，加入琥珀酸酐和催化剂，在惰性气体保护下，升温至回流6-10小时，TLC分析，直至无原料穿心莲内酯，反应结束后，降温至40-50℃，减压蒸馏，得到脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品；

脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的纯制步骤：用二氯甲烷对脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯油状物粗品，过硅胶柱，用流动相快速洗脱，收集纯化的脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯洗脱液，并进行减压蒸馏，得到纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯；

穿琥宁制备步骤：将纯制脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯用有机醇溶剂搅拌溶解，于30-45℃缓慢滴加碳酸氢钾水溶液或碳酸钾水溶液，滴毕后，搅拌1小时得到混合溶液，再向混合溶液加入有机醇溶剂，并搅拌3小时后，过滤，50℃下鼓风干燥至恒重，即得到穿琥宁。

进一步地，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，非吡啶溶剂为乙酸乙酯、乙腈或四氢呋喃。

进一步地，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，穿心莲内酯与非吡啶溶剂重量体积比为1：(1-10)kg/L。

进一步地，脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的粗制步骤中，穿心莲内酯与琥珀酸酐重量比为1：(1-2)，穿心莲内酯与催化剂重量比为1：(1-1.5)。