[发明专利]双哌啶取代的异黄酮化合物及其用途

说明书

本发明公开了新型双哌啶取代的异黄酮类化合物I在安全剂量下可剂量依赖性的抑制细胞组胺H3受体的活性及细胞乙、丁酰胆碱酯酶活性，这种单分子具有多靶点活性的化合物能够保护神经细胞；减轻神经细胞缺氧损伤；调节神经炎症；对组胺H3受体及乙、丁酰胆碱酯酶活性均有较强抑制作用；动物实验结果证明，化合物I毒性较低，可透过血脑屏障，可明显改善东莨菪碱所致的小鼠痴呆，能够增强学习记忆功能。化合物I有望成为预防和/或治疗学习记忆障碍和阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病，亨廷顿氏病等的药物。

技术领域

本发明涉及具有组胺H3受体拮抗效应、双重胆碱酯酶抑制作用、神经细胞保护作用、抗炎作用的双哌啶取代的异黄酮化合物，以及该化合物在治疗学习记忆障碍和老年痴呆、血管性痴呆中的应用。属医药技术领域。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是以进行性记忆丧失和认知障碍为特征的最常见的痴呆形式。虽然AD的确切病因尚不完全清楚，但是有多种因素在疾病的病理生理学中起重要作用，主要包括神经突触的丢失，β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积，tau蛋白过度磷酸化，金属离子动态平衡，氧化损伤和神经递质系统功能障碍等。近三十年来，科学家基于多种AD病因假说开展的AD治疗药物研究取得了一些进展，但曾被寄予厚望的几个AD治疗药物在临床试验均遭遇不同程度的挫折。抗AD药物研发的失败案例使人们认识到需要建立能调节AD相关多种因素的新靶点药物研发体系。

临床常用的胆碱能抑制剂(ChEI)多为选择性乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)抑制剂，如多奈哌齐，卡巴拉汀等，可改善患者的认知功能、提高患者及看护人的生活质量，但这些药物仅能改善临床症状，不能解决疾病的根本原因，对重症AD的治疗也不理想。

丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase,BuChE)在中枢和外周均有分布，由于BuChE的生理功能一直不明确，对乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)的亲和力低于AChE。长期以来未被作为AD治疗的靶点。但近年的研究发现BuChE不但可替代AChE水解Ach，在AD进程中亦有作用，但是化合物抑制BuChE过强会带来更多的副作用。因此，适当比例地同时抑制AChE和BuChE是更加理想的AD治疗方案。

组胺H3受体(H3R)在脑中广泛表达，主要表达于大脑皮质，海马，杏仁核，纹状体等这些与记忆认知能力密切相关的区域。用选择性拮抗剂/反向激动剂阻断这些受体，可以增加神经递质如乙酰胆碱，多巴胺或5-羟色胺的释放，从而调节学习记忆、觉醒与睡眠等多种神经性行为。临床研究结果表明，H3R拮抗剂/反向激动剂：ABT-288，GSK-239512或MK-3134对AD患者具有治疗效果。最近公布了这些研究的早期结果，GSK-239512可以改善轻中度AD患者的情景记忆障碍。至此，以H3R为靶点，研发治疗阿尔茨海默症、神经分裂症、抑郁、癫痫、睡眠觉醒障碍的新药成为了研究热点。

组胺H3受体拮抗剂和ChEI均可改善和增加皮质中的胆碱能神经传递。ChEI广泛分布于全身，组胺H3R拮抗剂主要在脑中提高乙酰胆碱水平，其作用模式主要在中枢神经系统上，因此，兼具组胺H3受体拮抗作用和ChE作用的单个分子。可以提供更好的治疗效果，并且减少外周的副作用。MK-3134的临床试验(单次剂量法)在单一疗法及多奈哌齐的辅助疗法中均表现出良好的认知改善。

氧化应激损伤在AD疾病进程中也不容忽视，考察化合物的抗氧化性能也是解释化合物抗AD的重要指标，许多的H3R拮抗剂在治疗AD过程中表现出的抗氧化性能有助于病情改善；体外实验较常使用的工具细胞是SY5Y，APPsw-SY5Y，BV2等神经或胶质细胞，作为乙、丁酰胆碱酯酶抑制剂选用这些细胞在细胞水平上验证化合物对受体或酶活性的抑制效应，考察是否能提高脑内乙酰胆碱的含量促进突触间信号传递。

另外，神经炎症在AD的发生发展进程中扮演着重要的角色，考察化合物抗神经炎症的常用指标包括IL-6,TNF-α，神经炎症的产生主要是小胶质细胞的激活，故使用BV2作为工具细胞考察活性化合物对LPS刺激活化后的BV2小胶质细胞分泌炎症因子IL-6,TNF-α的影响。