[发明专利]一种喷他佐辛中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地涉及到制备(-)-(2S，[2a，6a，11S])-1，2，3，4，5，6-六氢-顺式-6，11-二甲基-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇的一种制备方法

背景技术

喷他佐辛，化学名为(2R，6R，11R)-顺式-1，2，3，4，5，6-六氢-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，其结构是如下：

由1967年由英国斯德林温斯洛伯集团研制成功上市，喷他佐辛是苯并吗啡烷的衍生物，对阿片受体兼有混合物的激动和拮抗作用，主要激动阿片κ受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛，如术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂。

近几年，几家国内药业公司研制成功，并逐渐开始使用。喷他佐辛的制备流程是以3，4-二甲基吡啶为原料，与碘甲烷与对甲氧基苄基氯化镁缩合，再经还原、环合后，进行保护性酰化、脱甲基和水解去保护得到关键中间体，最后与二甲基溴丙烯反应即得。

随着不对称化学的发展，各种手性催化剂开始应用于喷他佐辛的合成。日本的M.Kitamura等人采用催化剂进行不对称氢化反应，生成单一构型的异构体。该工艺路线存在反应压力要求高，催化剂不易制备的缺点，很难应用于工业化生产(Tetrahedron Letter：28(1987)4829-4832)。

1993年，Yves Genisson等人运用手性吡啶盐与格式试剂进行立体控制烷基化反应，合成出喷他佐辛的关键中间体(-)normetazocine，此路线关键步骤吡啶盐的不对称烷基化收率只有40％，而且ee值为82％(91％：9％)，起始原料原料2，4-二硝基苯胺属于易爆物质。

2012年，Qiang chen等人运用asa-Prins环化和分子内的Friedel-Crafts反应进行了不对称合成，但此不对称合成的是混合物含有对应异构体，且路线步骤多，收率低，用到了金属钠、正丁基锂等危险品。

发明内容

本发明的目的在于提供了(-)-(2S，[2a，6a，11S])-1，2，3，4，5，6-六氢-顺式-6，11-二甲基-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇的合成方法，改变目前喷他佐辛通过手性拆分方法面临的收率低、资源浪费，使用易制爆物质以及高压等条件难以工业化生产的现状，本方法通过有机合成方法得到关键手性中间体，收率高，工艺简单，适用于工业化生产；节约资源，降低了生产成本。

为克服现有技术中存在的问题，本发明采用简单的合成方法，合成手性中间体，然后经过加成和氢化脱苄得到关键中间体(-)-(2S，[2a，6a，11S])-1，2，3，4，5，6-六氢-顺式-6，11-二甲基-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，成本低，工艺简单，收率高且产品手性纯度高达98％。

本路线共四步，如下列步骤所示，整个工艺路线原料便宜易得，成本低，工艺短且简单，操作方便，总收率高。

(1)开环反应：如式(2)所示的化合物溶于可力丁中，溴化锂溶于醚类溶剂中，在零下30-50℃，加入溴化磷反应，得到如式(3)所示的化合物；

(2)偶合反应：如式(3)所示的化合物与式(6)所示的化合物与氢化钠反应，得如式(4)所示的化合物；

(3)关环反应：如式(4)所示的化合物在介质多聚磷酸中，在温度30-60℃下，与4-甲氧基苯乙醛发生环合反应，得到手性中心*C，如式(5)所示的化合物；

(4)氢化反应：如式(5)所示的中间体经过Pd/C的作用下，氢化脱苄得到如式(1)所示的目标产物。

所述的步骤(1)中，如式(2)所示的化合物：溴化锂：三溴化磷的摩尔比为1∶1.8-2.1∶0.5-0.8。

所述的步骤(1)中醚类溶剂为无水乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚，甲基叔丁基醚的其中一种。

所述的步骤(2)中，如式(3)所示的化合物：如式(6)所示的化合物：氢化钠的摩尔比为1∶1∶1-1.5。

所述的步骤(2)中采用介质，介质为DMF、DMAC、DIPEA、三乙胺、二乙胺的其中一种。