[发明专利]一种杂化双亲性星型共聚物纳米胶束的制备方法

说明书

本发明制备了一种杂化双亲性星型共聚物纳米胶束，首先选择笼型八聚(γ‑氨丙基)硅倍半氧烷作为无机部分，通过笼型八聚(γ‑氨丙基)硅倍半氧烷表面氨基的引发作用，使L‑谷氨酸‑苄酯‑五元环酸酐化合物开环聚合，形成了以笼型八聚(γ‑氨丙基)硅倍半氧烷为核、以聚L‑谷氨酸‑苄酯为臂的无机/有机杂化共聚物；再通过聚L‑谷氨酸‑苄酯末端的氨基与单甲氧基聚乙二醇羧酸中的羧基进行缩合反应，最后将聚L‑谷氨酸‑苄酯侧链的苄基转化成酰肼基团，得到杂化双亲性星型共聚物纳米胶束。本发明的纳米胶束可负载阿霉素，胶束对人体安全，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，尤其涉及一种无机/有机杂化星型共聚物纳米胶束的制备方法。

背景技术

高聚物纳米胶束作为化疗药物载体在恶性肿瘤治疗领域凸显出光明前景。注射剂型的纳米胶束随血液循环，可穿过身体组织的某些屏障，到达肿瘤部位，使药物在病灶位置释放，大大提高药物的生物利用度和降低毒副作用。研发结构规整、尺寸可控、靶向输送、条件控释的纳米胶束药物载体在理论和应用上具有重要意义。

通过线性双亲性共聚物的自组装制备纳米胶束是研究较多的一种策略，但是多分子纳米胶束在稀溶液中不稳定，会解离成无载药能力的单分子。同时单纯物理方式载药不稳定，所引起的药物泄露、突释、药效降低等问题是此类纳米胶束的弊端。

近年来，星型共聚物纳米胶束由于其稳定性不受溶液稀释等因素的影响，同时具有粒径分布窄、容易修饰、缓解突释等优点，因此引起人们极大关注。

笼型齐聚倍半硅氧烷(POSS)在合成结构规整性聚合物时的优越性引起一些学者的青睐。POSS是一类由Si-O的联接物为内部骨架、外部连接有机基团的纳米级三维体系，直径为1～3nm。目前含POSS的杂化材料在医用材料领域的应用凸显出光明的前景，引起众多学者兴趣。POSS作为星型聚合物的核，具有下述突出优越性：①生物相容性好；②结构高度对称，由于其刚性笼型骨架的主导作用，使所合成的单分子纳米胶束更加稳定；③可进一步功能化形成多条臂，有利于载药量的提高；④性能稳定、耐高温、机械强度好；⑤尺寸小、排泄容易；⑥合成简单、条件容易控制、单分散性好。

聚氨基酸是一类生物可降解材料,具有良好的生物相容性,无毒、无副作用、无免疫原性,在体内水解或酶解为小分子的氨基酸,被人体吸收或排出体外。聚谷氨酸、聚天冬氨酸侧链具有悬挂的羧基，易于修饰和共价载药。因此常常被用来制作纳米胶束。

然而纵观各种药物释放曲线，依然看到不同程度地存在释药初期太快、后期太慢等问题。目前多数胶束体系未能共价载药，单纯物理方式载药仍然是突释的主要原因；有些交联键型对于肿瘤周围弱酸性环境不敏感，难以pH控制释放；有些胶束虽然有pH敏感性，但是在酸刺激下也随之解体，不稳定性发生。上述这些原因都会导致释药速度不均匀。

发明内容

为了解决上述问题，本发明设计并制备了一种杂化双亲性星型共聚物纳米胶束，具体步骤为：

首先选择笼型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷作为杂化双亲性星型共聚物的无机部分，希望通过笼型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷的三维笼型骨架在合成过程中的主导作用，得到结构规整性的纳米胶束；

其次，将L-谷氨酸-苄酯在三聚光气的作用下，转变成L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物。反应时使用了水浴下逐渐升温至45℃，待苄酯溶解后，将三聚光气添加到反应溶液中，在N₂保护下反应5小时得澄清透明溶液，用过量无水石油醚沉淀产物，再用四氢呋喃/无水石油醚提纯，在35℃下真空干燥后得到L-谷氨酸-苄酯-五元环酸酐化合物(NCA)；