[发明专利]一类具有抗菌活性的脱氢枞酸噁二嗪杂环衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种一类具有抗菌活性的脱氢枞酸噁二嗪杂环衍生物及其制备方法和用途。本发明的具有通式(I)所示结构的脱氢枞酸噁二嗪类杂环衍生物及其在药学上可接受的盐：本发明所述的通式(I)所示结构的脱氢枞酸噁二嗪类杂环衍生物I‑a₁至I‑a₉，I‑b₁至I‑b₂的制备方法，包括如下步骤：(1)脱氢枞酸经过氯化亚砜酰氯化反应得到脱氢枞酰氯；(2)脱氢枞酰氯与含有不同取代基的苯肼盐酸盐反应得到相对应取代基的脱氢枞酰苯肼衍生物；(3)脱氢枞酰苯肼衍生物与氯乙酰氯反应环化，得到相对应取代基的脱氢枞酸噁二嗪类杂环衍生物。本发明的脱氢枞酸噁二嗪类杂环衍生物对细菌有较强抑制作用，具有开发抗菌药物的价值。

技术领域

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类具有抗菌活性的脱氢枞酸噁二嗪类杂环衍生物的制备方法，含有它们的药物组合物及其抗菌用途。

背景技术

脱氢枞酸衍生物具有多种生物活性，如抗菌、细胞毒、抗溃疡、抗病毒、抗炎、免疫抑制、抗氧化等，已引起了国内外研究者的关注。特别是在抗细菌活性实验中，一些天然或半合成的脱氢枞酸衍生物表现出了优良的活性，说明脱氢枞酸作为一个前体化合物，在寻找新型抗细菌药物的研究中具有较大的开发潜力；另外，脱氢枞酸作为一种廉价、易得、无毒、资源丰富的天然产物，可进行多种衍生化反应。以之作为起始原料，综合运用化学和生物学的技术手段，对其分子进行结构修饰，结合深入的构效关系研究，有望合成活性更强、效果更好、副作用更低的衍生物，并从中筛选出具有开发潜力的药物先导物。

脱氢枞酸的化学结构式为：

噁二嗪类(oxadiazine)化合物是一类重要的杂环化合物，最早是作为杀虫剂来开发的，但许多噁二嗪类化合物也具有较强的抗菌活性，具有开发抗菌药物的潜力。例如K.M.Khan等人合成了一系列2-取代的5,6-二氢-5-羰基-4氢-1,3,4-噁二嗪-4-丙腈化合物，并对所有化合物进行了体外抗菌活性测试和抗真菌活性测试，部分化合物的测试结果表现出了一定的杀菌和杀真菌活性；S.M.Sicardi等人合成的5,6-二氢-2-巯苯基-4-氢-1,3,4-噁二嗪-5-酮经体外抗菌活性测试，其对多种细菌菌株具有抑制作用。

为了更深入研究脱氢枞酸噁二嗪类杂环衍生物的构效关系，本发明提供一种具有抗菌活性的脱氢枞酸噁二嗪类杂环衍生物的制备方法，对羧酸酰氯化，再与不同取代基的苯肼反应，生成系列酰肼衍生物，然后进行环化和还原反应获得目标产物，衍生物的结构较为新颖，国内外未见报道。

发明内容

为了克服上述现有技术中的不足之处，本发明的目的是提供一种一类具有抗菌活性的脱氢枞酸噁二嗪杂环衍生物及其制备方法和用途。

为了实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：本发明的一种具有通式(I)所示结构的脱氢枞酸噁二嗪类杂环衍生物及其在药学上可接受的盐：

其中，脱氢枞酸噁二嗪类杂环衍生物I-a1至I-a₉，I-b1至I-b2、I-a10对应的R1和R2分别为：

I-a1：R1为H，R2为H；I-a₂：R1为H，R2为Me；

I-a₃：R₁为H，R₂为Et；I-a₄：R₁为H，R₂为F；

I-a₅：R₁为H，R₂为Cl；I-a₆：R₁为H，R₂为Br；