[发明专利]一种用于结直肠癌肝转移疗效预测的数学模型

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤诊断与治疗领域，具体的说涉及一种用于结直肠癌肝转移中效预测的数学模型。

背景技术

结直肠癌是世界范围内常见的恶性肿瘤。在我国，其发病率和死亡率逐年攀升，在所有恶性肿瘤中位居第五。肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，超过一半的患者会发生肝转移。因此，肝转移的诊疗是改善结直肠癌整体预后的核心内容之一。目前手术切除肝转移灶仍是结直肠癌肝转移的最佳治疗方法，但是绝大多数患者在诊断时即已失去手术机会。对于这部分患者，主要采取以系统化疗联合靶向治疗为核心的综合治疗策略。

西妥昔单抗(cetuximab)为表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体，其与系统化疗的联合应用已经成为RAS野生型转移性结直肠癌的一线治疗方案。国内外多项随机对照研究(RCT)均已证实对于RAS野生型转移性结直肠癌患者，在系统化疗的基础上加用西妥昔单抗能够显著提高治疗反应率(ORR)，延长无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

上述众多研究在证明西妥昔单抗能有效改善疗效的同时还显示，即使在RAS野生型的人群中，治疗反应率也仅有60％左右，相当一部分患者对西妥昔单抗联合化疗反应不佳，即表现出原发耐药现象。西妥昔单抗的作用靶点和机制明确，即竞争性地结合肿瘤细胞表面的EGFR并阻断其下游通路的持续激活。故而现有的绝大多数耐药研究均集中于EGFR下游通路或旁路中的分子(或基因)，如BRAF，PI3KCA，PTEN，HER2等，但效果不甚理想。从目前研究进展看，一方面，虽然既往研究发现了许多潜在的预测靶标，但均未能广泛运用于临床实践。除了预测效能欠佳以外，缺乏简便的检测方法及统一的评估标准也是阻碍预测靶标转化为临床可用靶标的重要原因；另一方面，仍有相当一部分的耐药现象无法用已知的基因改变来解释，而且研究者普遍认为存在未知的靶标通过更“远”更复杂的方式影响EGFR通路。

因此，急需新型的预测靶标对西妥昔单抗敏感人群进行更加精确地筛选，更好的预测西妥昔单抗联合化疗的疗效，减少不必要的风险，最大化患者收益。这是结直肠癌领域的热点问题，也是西妥昔单抗研究的核心问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于结直肠癌肝转移中疗效预测的数学模型，该模型是：

其中

其中P_Cet为出现客观反应的概率，exp(Y_Cet)为Y_Cet的自然对数，X_A、X_C、X_E、X_L、X_R、X_P分别代表ATP6V1B1、CUL9、ERBB2、LY6G6D、RBMXL3、PTCH1这六个基因的基因型，其中0代表野生型，1代表突变型；其中六个基因位点的基因型是运用二代测序(全外显子测序和目标捕获测序)测定的；

对结直肠癌肝转移患者，测定其ATP6V1B1、CUL9、ERBB2、LY6G6D、RBMXL3、PTCH1的基因型，然后带入公式，求得其P_Cet，将P_Cet与模型临界值0.5769181作比较，如果小于模型临界值，则建议对该患者进行西妥昔单抗与化疗联合治疗；如果P_Cet大于模型临界值，则建议进行单独的西妥昔单抗治疗。

其中模型界值通过绘制Logit模型的受试者工作特征(ROC)曲线(图1)获得，取约登指数(敏感度+特异度‐1)最大时的界值0.5769181为模型的界值。

本发明所提供的一种用于结直肠癌肝转移疗效预测的数学模型，通过综合运用二代测序(全外显子测序和目标捕获测序)，生物信息学分析，文献综述，疗效分析，数学模型等系列方法，最终筛选出多个西妥昔单抗的新型疗效预测靶标，并据此构建了西妥昔单抗的疗效预测模型作为本发明的主要成果输出。

多种方法有机结合，逐层递进，包含多个技术要点及原理，具有如下技术创新点：

1、选择SNP作为目标标志物，SNP可以通过血样进行检测，不仅可以做到微创检测，而且能与新兴的液体活检技术结合实现疗效的动态检测，与临床用药过程中的实际需求契合度高，因此以SNP为目标标志物可行性好，转化可能高，应用前景广阔。